ENZYMATIC REACTION MECHANISM OF ACETYL CHOLINE ESTERASE---THEORETICAL RESEARCH FOR DEVELOPMENT OF ANTIDEMENTIA AGENT
乙酰胆碱酯酶的酶促反应机理--抗痴呆药物开发的理论研究
基本信息
- 批准号:06680644
- 负责人:
- 金额:$ 1.41万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
- 财政年份:1994
- 资助国家:日本
- 起止时间:1994 至 1995
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Acetylcholine esterase is one of serine-protease, whic singularly acts on acetylcholine, a neuro-chemical transmitter, to hydrolyze into choline and acetic acid at cholinargetic synapses. The inhibitor can remain acetylcholine and stimulate cholinargetic action strong. Recently the inhibitor is noted to be a novel medicine, an anti-dementia agent, which improves Alzheimer symptoms induced from deficiency of acetylcholine in cerebral cortex. Aiming at development of new anti-dementia, we investigate the enzymatic reaction mechanism of acetylcholine esterase at the atomic level by means of quantum chemistry and molecular dynamics. The results obtained are as follows : (1) Glu 199 is the only one residue that can act as the "anionic site", which can hold a quaternary ammonium cation of acetylcholine at the appropriate position during the hydrolysis. This situation is reasonable for such an extremely high rate of acetylcholine esterase. (2) Theoretical calculations on a reaction model for the active site constructed from the "catalytic triad" (Ser 200-His 40-Glu 327), acetylcholine, Glu 199 as the anionic site, and two glycines as the "oxyanion hole", reveal that the protonrelay mechanism suggested by Blow in 1969 is valid effectively, where the rate-determining step generating the Ser-O anion at the active center is divided into two steps and the activation energy is reduced by 10 kcal/mol lower. This is a significant support for the proton-relay mechanism which has been a point of discussion on the serine-protease enzymatic action. (3) We summarized our research and proposed a guiding principle for the drug-design of the inhibitor.
乙酰胆碱酯酶是丝氨酸蛋白酶的一种,它在胆碱能突触上单独作用于神经化学递质乙酰胆碱,水解乙酰胆碱生成胆碱和乙酸。该抑制物可保持乙酰胆碱,并刺激强烈的胆碱化作用。最近,该抑制剂被认为是一种新药,一种抗痴呆剂,可以改善由于大脑皮层乙酰胆碱缺乏而导致的阿尔茨海默病症状。针对新型抗痴呆药物的开发,我们采用量子化学和分子动力学的方法,在原子水平上研究了乙酰胆碱酯酶的酶促反应机理。得到的结果如下:(1)Glu 199是唯一一个可以作为“阴离子中心”的残基,它能将乙酰胆碱的季铵盐阳离子固定在适当的位置。这种情况对于乙酰胆碱酯酶如此高的比率是合理的。(2)对“催化三元组”(Ser200-His 40-Glu 327)、乙酰胆碱、Glu 199为阴离子中心,两个甘氨酸为“氧阴离子空穴”所构成的活性中心的反应模型的理论计算表明,Blow在1969年提出的质子传递机制是有效的,其中在活性中心生成Ser-O阴离子的速率控制步骤分为两个步骤,活化能降低了10kcal/mol。这是对质子传递机制的重要支持,该机制一直是关于丝氨酸蛋白酶的酶作用的一个讨论点。(3)总结了我们的研究成果,提出了该抑制剂药物设计的指导原则。
项目成果
期刊论文数量(32)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
EIJI HORI: "REACTION MECHANISM OF ACETYLCHOLINE ESTERASE-CONTRIBUTION OF PROTON-RELAY MECHANISM" ANNUAL MEETING OF JAPAN SCIENCE OF MOLECULAR STRUCTURE,ABSTRACTS. 114 (1994)
堀英二:“乙酰胆碱酯酶的反应机制-质子中继机制的贡献”日本分子结构科学年会,摘要。
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- 影响因子:0
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- 通讯作者:
堀 栄治: "アセチルコリンエステラーゼの作用機構-プロトンリレー機構の寄与" 1994分子構造総合討論会講演要旨集. 114- (1994)
Eiji Hori:“乙酰胆碱酯酶的作用机制-质子中继机制的贡献”1994年分子结构综合会议讲座摘要114-(1994)。
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
笈川節子: "アセチルコリンエステラーゼの作用機構(1)四面中間体の生成" 日本薬学会第114年会講演要旨集. 4. 204 (1994)
小川节子:“乙酰胆碱酯酶的作用机制(1)四面体中间体的形成”日本药学会第 114 届年会论文集 4. 204(1994)。
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
市川理恵子: "アセチルコリンエステラーゼの作用機構" 千葉大学大学院薬学研究科修士学位論文, 69 (1994)
Rieko Ichikawa:“乙酰胆碱酯酶的作用机制”硕士学位论文,千叶大学药学研究生院,69(1994)
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- 影响因子:0
- 作者:
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EIJI HORI: "REACTION MECHANISM OF ACETYLCHOLINE ESTERASE-CONTRIBUTION OF PROTON-RELAY MECHANISM AND ANIONIC SITE" ABSTRACTS OF ANNUAL MEETING OF JAPAN SOCIETY OF BIOPHYSICS (SEIBUTSUBUTURI IN JAPANESE). VOL.34. S22 (1994)
EIJI HORI:“乙酰胆碱酯酶的反应机制 - 质子中继机制和阴离子位点的贡献”日本生物物理学会年会摘要(日语为 SEIBUTSUBUTURI)。
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