TSPAN6によるγ-secretase活性変化の機序解明

阐明 TSPAN6 改变 γ-分泌酶活性的机制

• 批准号: 15H06731
• 负责人: 角田 伸人
• 金额: $ 1万
• 依托单位: Doshisha University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-08-28 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H06731/
• 关键词: アルツハイマー病

アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク質(Aβ)が脳内へ蓄積することにより発症すると考えられている。このAβは、細胞内でアミロイド前駆体タンパク質がβ-secretaseおよびγ-secretaseによる連続的切断を経て、カルボキシ末端長が異なる40アミノ酸程度のペプチドとして数種類産生される。本研究は、tetraspanin (TSPAN)がγ-secretase活性に影響し、Aβの産生量を変化させている機序解明を目的とした。哺乳類において、TSPANは33種類存在することが報告されている。これまでにTSPAN6がAβ産生に影響を及ぼしていることが報告されている。そのため、TSPAN6と比較して、その他のTSPANによるγ-secretase活性への影響を検討した。培養細胞を用いて、いくつかのTSPANを一過性に発現させたところ、γ-secretase活性に影響を及ぼしている新規なTSPANが存在することがわかった。これらTSPANの影響は、TSPAN6と比較して同程度の影響、またより効果が著しいものもあることがわかった。そのなかでAβの産生を著しく低下させているTSPANに注目した。γ-secretaseは発生に重要なnotchも切断する。そのため、γ-secretase阻害剤によるアルツハイマー病治療薬の開発は、notch切断も阻害するために困難であった。TSPAN高発現下においてnotch切断への影響を細胞で検討した結果、Aβの産生を低下させたにもかかわらず、notch切断には影響を及ぼさないTSPANの存在を示唆した。つまりこのTSPANは、Aβの産生のみに影響する可能性がある。TSPANは生体内で発現しているタンパク質であるため、副作用等の懸念は少ないと考えられ、Aβの産生を特異的に抑制できる分子である可能性であることがわかった。

The disease is caused by the accumulation of a substance (Aβ) in the body. The Aβ protein is produced by the cleavage of β-and γ-secretases, which are the precursors of A β protein. The terminal length of A β protein is 40. This study aimed to clarify the mechanism of the change in the production of Aβ and the effect of tetraspanin (TSPAN) on γ-secretase activity. Mammals, TSPAN, 33 species exist. TSPAN6 is the most important factor affecting the growth of Aβ. The effect of γ-secretase activity on TSPAN6 was investigated. In cultured cells, TSPAN is transiently present, and γ-secretase activity is affected. TSPAN6 is the same as TSPAN6. Aβ is produced in the middle of the day. Gamma-secretase is important for notch cutting. It is difficult to open and cut off the resistance of γ-secretase. TSPAN high level, notch cut off, impact on cells, Aβ production, notch cut off, impact on cells, and presence of TSPAN The possibility of TSPAN and Aβ influence is discussed. TSPAN is the occurrence in vivo of A β, the occurrence of A β, the occurrence of Aβ