肝細胞癌の再発予測・予後予測・治療標的としてのN6-メチルアデノシトシン修飾

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本研究では初めにN6-メチルアデノシトシン修飾(m6A)に関わる遺伝子群の肝細胞癌(HCC)における発現状況と予後との関連を調査するために、公共データベースであるThe Cancer Genome Atlasのシーケンスデータを用いたトランスクリプトーム解析を行った。この解析によってm6A関連遺伝子の一つであるALKBH5の発現が低いHCCは予後が悪いことが明らかとなった。また、当教室で手術治療を受けたHCC患者から採取された、HCC腫瘍部および背景肝組織のm6A関連遺伝子の発現解析を行い、ALKBH5およびMETTL3などのm6A関連遺伝子が腫瘍部と非腫瘍部で統計学的優位差をもって異なる発現を示すことを確認した。さらに、HCC腫瘍部および背景肝の総RNAにおけるm6A修飾を定量的に解析し、背景肝と比較して腫瘍部におけるm6Aメチル化が高い傾向にあることが明らかとなった。特にデメチラーゼとして作用するALKBHファミリーは、酸化的脱メチル化という新たな機序でDNA/RNA脱メチル化活性を示す点など、RNAエピジェネティクスにおいて特に注目を集めている。我々の実験から、ALKBHファミリーの一つであるALKBH5は背景肝と比べてHCC腫瘍部で発現が低く、この遺伝子の発現低下がHCC腫瘍部におけるm6Aメチル化亢進を引き起こす一つのメカニズムと予想され、興味深い結果であった。m6A修飾の制御異常とHCCを含む消化器癌との関連は未だほとんど解明されておらず、m6A関連遺伝子およびm6A修飾そのものとHCCの臨床病理学的特徴との関係を明らかにすることで、これらを標的としたファースト・イン・クラスとなる治療薬の創製の可能性など、ますますの展開が期待される。本研究結果については現在学会発表および論文発表のための準備を行っているところである。