コレステロール恒常性に関与するABCA1の活性制御機構の解明

本研究は、コレステロール恒常性に関与するタンパク質ABCA1(ATP-binding cassette A1)の翻訳後制御機構の解明を目的としたものである。ABCA1はABCタンパク質ファミリーに属し、12回膜貫通ドメインと2つのATP結合ドメインを持つタンパク質である。代表者はABCA1の転写制御因子である核内転写因子LXRβがABCA1の翻訳後制御をも担っていることを2008年に既に報告しており、本課題ではLXRβによりABCA1のコレステロール輸送活性が阻害されるメカニズムを明らかにした。本課題のさらなる発展により、脂質恒常性の破綻に対しABCA1-LXRβ相互作用を新たな創薬ターゲットとして提示することができる。また、これまで内在性ABCA1の機能解析を困難にしていた原因のひとつに、「ABCA1発現細胞にはコレステロール代謝に関わる他のABCタンパク質が発現しており、ABCA1のみの活性を純粋に評価することができない」ことが挙げられる。そこで本課題では、ATP結合や転写制御をターゲットとしない、ABCA1に特異的な阻害剤のスクリーニングを試みた。一次スクリーニングの結果、50%以上の活性阻害効果を示す化合物が複数得られており、今後、二次スクリーニング・さらに信頼度の高いスクリーニングへと移行する予定である。本研究はABCA1のコレステロール排出機構や翻訳後制御機構の解明につながることが期待され、またABCタンパク質ファミリーに共通の基質認識機構や作用機序を明らかにする上でも非常に重要な課題である。

本研究は、コレステロール恒常性に関与するタンパク質ABCA1(ATP-binding cassette A1)の翻訳後制御機構の解明を目的としたものである。ABCA1はABCタンパク質ファミリーに属し、12回膜貫通ドメインと2つのATP結合ドメインを持つタンパク質である。代表者はABCA1の転写制御因子である核内転写因子LXRβがABCA1の翻訳後制御をも担っていることを2008年に既に報告しており、本課題ではLXRβによりABCA1のコレステロール輸送活性が阻害されるメカニズムを明らかにした。本課題のさらなる発展により、脂質恒常性の破綻に対しABCA1-LXRβ相互作用を新たな創薬ターゲットとして提示することができる。また、これまで内在性ABCA1の機能解析を困難にしていた原因のひとつに、「ABCA1発現細胞にはコレステロール代謝に関わる他のABCタンパク質が発現しており、ABCA1のみの活性を純粋に評価することができない」ことが挙げられる。そこで本課題では、ATP結合や転写制御をターゲットとしない、ABCA1に特異的な阻害剤のスクリーニングを試みた。一次スクリーニングの結果、50%以上の活性阻害効果を示す化合物が複数得られており、今後、二次スクリーニング・さらに信頼度の高いスクリーニングへと移行する予定である。本研究はABCA1のコレステロール排出機構や翻訳後制御機構の解明につながることが期待され、またABCタンパク質ファミリーに共通の基質認識機構や作用機序を明らかにする上でも非常に重要な課題である。