骨吸収抑制薬ビスホスホネートの炎症・壊死作用と抗腫瘍作用に関する研究

骨吸收抑制剂双膦酸盐的炎症/坏死及抗肿瘤作用研究

• 批准号: 21890018
• 负责人: 大泉 丈史
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21890018/
• 关键词: ビスホスホネート; 顎骨壊死; 骨吸収抑制剤

強力な骨吸収抑制薬であるビスフォスフォネート(BP)は骨ハイドロキシアパタイトに強い親和性を持つため選択的に骨に集積する.骨に結合したBPsは,骨吸収の過程で破骨細胞に取り込まれ,アポトーシスを誘導する事により骨吸収抑制作用を示すと言われている.その強い骨吸収抑制作用は,前立腺癌や乳癌のような骨転移性腫瘍,骨粗鬆症,骨ページェット病,骨形成不全症および多発性骨髄腫などの骨吸収亢進性疾患に広く応用され,現在世界中で2億人の患者に投与されている.しかしながら,'顎骨壊死とそれによる顎骨の露出'という予期せぬ副作用が最近続発し,ここ数年で数千人の発症が報告されている.BPは側鎖にアミノ基を含む窒素含有BP(NBP)と窒素非含有BP(non-NBP)の2種類が存在し,NBPは強力な骨吸収抑制作用を有すが,顎骨壊死の多くはNBPにより発症する.一方,non-NBPの骨吸収抑制作用は微弱であるが,顎骨壊死の報告はほとんどない.私達のこれまでの研究によりNBPの引き起こす炎症・壊死はnon-NBPにより抑制されるという結果を得ている.本研究では顎骨壊死モデルマウスの作製することにより,NBP+non-NBPの併用投与による顎骨壊死の抑制および治療についての効果をモデルマウスにて検討する事が可能となる.しかしながら,マウスの顎骨における骨髄は非常に少なく,未だ成功には至っていないが,顎骨に限らず,他部位での骨壊死モデル作製も目指して行く.また,前立腺癌細胞のPC-3を用いてBPの抗腫瘍作用をNBPおよびnon-NBPの併用投与による効果を検討した.まだこの実験に対して考察の途中であるが,NBP+non-NBPの抗腫瘍作用が明らかにすることにより,NBPとnon-NBPの併用は顎骨壊死の予防に加えて,骨に転移する癌の治療にも応用できることになり,その意義は極めて大きいと考える.

Powerful な bone absorption 収 inhibit 薬 で あ る ビ ス フ ォ ス フ ォ ネ ー ト (BP) は bone ハ イ ド ロ キ シ ア パ タ イ ト に strong い affinity を hold つ た め sentaku に bone に set product す る. Bone に combine し た BPs は, bone absorption 収 の process で osteoclast に take り 込 ま れ, ア ポ ト ー シ ス を induced す る matter に よ り bone aspiration 収 inhibition を す と said わ れ て い る. そ の strong い bone absorption 収 inhibition は, front adenocarcinoma や breast の よ う な bone is planning to move sex is swollen sores, thick loose bone disease, bone ペ ー ジ ェ ッ ト disease, bone formation insufficiency syndrome お よ び 発 more bone Bone marrow swollen な ど の 収 hyperfunction absorption disorder に hiroo く 応 with さ れ, now in the world of で cast and 200 million patients with の に さ れ て い る. し か し な が ら, 'jaw bone 壊 die と そ れ に よ る jawbone の show' と い う to period せ ぬ side-effects が recently 続 発 し, こ こ thousands years で の 発 disease が report さ れ て い る. BP は side chain に ア ミ ノ base を containing む smothering element contains BP (NBP) と not smothering element contains the BP (non - NBP) の 2 types が し, NBP は powerful な bone absorption 収 inhibition を have す が, jaw 壊 die の く more は NBP に よ り 発 disease す る. On one side, the inhibitory effect of non-NBP on <s:1> bone resorption is <s:1> weak であるが, and the 壊 death of the jawbone is reported by <s:1> ほとん <s:1> な な であるが であるが. Private da の こ れ ま で の research に よ り NBP の lead き up こ す inflammation, 壊 die は non - NBP に よ り inhibit さ れ る と い う results て を い る. This study で は jawbone 壊 die モ デ ル マ ウ ス の cropping す る こ と に よ り, NBP + non - NBP の and cast with に よ る jawbone 壊 die の inhibit お よ び treatment に つ い て の unseen fruit を モ デ ル マ ウ ス に て beg す 検 が る things may と な る. し か し な が ら, マ ウ ス の jawbone に お け る bone marrow は very less に な く, not だ successful に は to っ て い な い が, jaw に limit ら ず, he parts で の bone 壊 die モ デ も refers the ル cropping し て く. ま た, front gland cancer cells の PC - 3 を with い て BP の resistance swollen sores role を NBP お よ び non - NBP の and cast with に よ る unseen fruit を beg し 検 た. ま だ こ の be 験 に し seaborne て investigation の way で あ る が, NBP + non - NB P の resistance swollen sores role が Ming ら か に す る こ と に よ り, NBP と non - NBP の and は jawbone 壊 die の to prevent に plus え て, bone に planning move す の る cancer treatment に も 応 with で き る こ と に な り, そ の meaning は extremely め て big き い と exam え る.

项目成果

Inhibition of necrotic actions of nitrogen-containing bisphosphonates (NBPs) and their elimination from bone by etidronate (a non-NBP) : a proposal for possible utilization of etidronate as a substitution drug for NBPs.

含氮双膦酸盐（NBP）的坏死作用的抑制及其通过依替膦酸盐（非NBP）从骨中的消除：关于可能利用依替膦酸盐作为NBP的替代药物的建议。

• 发表时间: 2010
• 期刊: J Oral Maxillofac Surg 68(5)
• 作者: Oizumi T;Funayama H;Yamaguchi K;Yokoyama M;Takahashi H;Yamamoto M;Kuroishi T;Kumamoto H;Sasaki K;Kawamura H;Sugawara S;Endo Y
• 通讯作者: Endo Y

Bisphosphonates(BPs)の高齢マウス脛骨での効果

双磷酸盐（BPs）对老年小鼠胫骨的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 大泉丈史;岡田諭;山口晃史;菅原俊二;遠藤康男
• 通讯作者: 遠藤康男

Osteonecrosis of jawbone in 2 osteoporosis patients treated with nitrogen-containing bisphosphonate : Osteonecrosis reduction replacing NBP with non-NBP(etidronate)and rationale

含氮双膦酸盐治疗骨质疏松症患者颌骨骨坏死2例：用非NBP（依替磷酸）替代NBP减少骨坏死及其原理

• 发表时间: 2010
• 期刊: J Oral Maxillofac Surg 68
• 作者: 置村将史;小川晋;奈古一宏;千田美穂;伊藤貞嘉;Oizumi T
• 通讯作者: Oizumi T