BMPR2変異間質細胞による大腸上皮細胞増殖に関わる因子の同定

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近年、大腸腫瘍の発生メカニズムにおける間質細胞の役割が注目されている。組織特異的に遺伝子を欠損させた変異マウスの解析により、TGF-βあるいはBMPシグナルが腫瘍形成過程において、どの組織で重要であるか、解明されつつある。これまで、TGF-βあるいはBMPシグナルの大腸上皮細胞での異常が上皮細胞の腫瘍化を引き起こすと考えられてきたが、マウスを用いた実験系では、これらのシグナルを上皮細胞特異的に欠損させても腫瘍の形成は認められなかった。一方、BMP II型受容体遺伝子(BMPR2)を間質細胞特異的に欠損させた場合、大腸上皮細胞の腫瘍化が認められることを我々は明らかにした。これらの結果より、間質細胞から分泌される何らかの因子を介して、上皮細胞の増殖が促進されていると仮説を立てた。平成21年度は、これらの因子を同定するために以下の実験系を組み立てた。1)BMPR2変異間質細胞(または胎児由来線維芽細胞)とGFP遺伝子を導入したヒト大腸がん由来細胞(またはマウス正常乳腺細胞)を共培養することにより、GFP標識された上皮細胞の増殖能を解析する。2)マイクロアレイ法を用いて、野生型とBMPR2変異型間質細胞における遺伝子発現パターンの違いを解析し、腫瘍化に関与する候補遺伝子を検索する。さらに、BMPR2遺伝子を間質細胞において欠損させたマウスに形成された大腸腫瘍からもRNAを抽出し、マイクロアレイ法の解析に加える。現在、これらの実験系を確立しており、平成22年度にかけてデータの解析を継続して行っている。これらの因子の同定は、腫瘍化における分子メカニズムを解明するために有用であると考えられる