パーキンソン病におけるαシヌクレイン進展経路の新たな探索

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本研究の目的はパーキンソン病（PD）における病的なα-シヌクレイン（α-syn）進展経路の新たな探索である。現在PD の発症・進展様式として、腸管にて出現した凝集α-synが迷走神経を介して、神経細胞間を伝播していき中枢神経を上行していくという仮説が主流となっている。しかしPD 剖検脳の検討から、全てのPD が上記仮説の通りに拡がるわけではない。以上から神経系を介さない進展経路も存在する可能性がる。そこで、本研究ではα-syn の新たな進展経路として末梢免疫細胞の関与について検討する。具体的には野生型もしくは申請者が作製した前駆期PD モデルマウス用いて、人工的に作製した凝集α-syn（PFF）を取り込んだ末梢免疫細胞を移植することにより、PD 病態に末梢免疫細胞がどのように関与しているのかα-syn 病理学的進展を中心に検討した。Ex vivoにて末梢血単核細胞（PBMC）もしくは骨髄細胞は、PFFを効率よく貪食することを確かめた。またEGFPマウスのPBMC及び骨髄細胞にPFFを貪食させたものを尾静脈より移植したが、脳内への侵入は確認できなかった。そこで予めLPSにて前処理した野生型マウスもしくは前駆期PD モデルマウスの尾静脈よりPFF含有PBMC及び骨髄細胞に移植すると、脳内に侵入することが確認できた。脳内に侵入した末梢免疫細胞系が、貪食したPFFを放出することによりα-syn病理の進展（伝播）が起こる可能性について移植3ヶ月後の評価を行った。野生型マウスに移植を行った実験では、脳内のa-syn病理の進展は確認できなかった。またPFFは、作製する条件で伝播能力や神経毒性に大きく影響することがわかっている。そこでより伝播能力が高いPFFを作製し、今後は伝播能力が高いPFFを使用し、実験を進めていく予定である。