大規模家系ゲノムデータ解析によるDenovo遺伝子変異の父年齢効果関連遺伝子座の同定

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子のゲノムのみで検出される新規の遺伝子変異であるDe novo変異（DNM）は、集団における選択圧の影響を受けていない（受ける前の状態である）ことから、多様なヒト疾患で大きなリスクとなる。DNMは主に両親の生殖細胞での突然変異に由来するが、この約8割は父親の精子由来であり、父親の年齢依存的なDNM数の増加が知られている（父年齢効果；PAE）。このPAEによるDNM数増加には家系間での大きな差異が報告されているが、その要因は明らかとされていない。本研究では、ASD大規模ゲノムデータベースSPARKを活用し、家系WGSデータによるDNM解析と父親におけるPAEの推定およびPAEのゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施した。2022年度はSPARK batch4までの約3000家系のWGSデータセットに対し、1）GATK Haplotype Caller, VQSRによるvariantコール、および2）家系variant情報を用いたTrioDeNovoによるDNMコールを実施した。これにより、各家系の子から常染色体上における平均59（SD±13）個のDNM情報を新規に取得した。またbatch4までのSNPアレイデータセットについて、3）人種背景が既知の1000 Genome Project（1KG）のphase 3の約2500人とSPARKのアレイデータを主成分分析し、4）ランダムサンプリングにより決定した最適なk値を用いたK-Nearest Neighbor（KNN）法で、SPARKの個人を1KGの人種分類へとクラスタリングした。現在は最大の割合を占めるヨーロピアン人種のデータセットについてRICOPILIパイプラインによるGenotype Imputationを実施中である。また、SPARKの追加データセットが公開されたため、これらの入手を並行して実施中である。