インフラマソームの細胞間伝播を介した炎症応答制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

インフラマソームは病原体やダメージ関連分子を認識して炎症性サイトカインの放出を誘導し、炎症反応において中心的役割を果たすタンパク質複合体である。インフラマソームはプリオン様の性質をもち、凝集体を作り（ASC speck）、細胞外に分泌され、細胞間を伝播する。これは隣接する非感染細胞からの連鎖的なサイトカイン分泌を促し、過剰な炎症反応を誘導する。本研究の目的は（１）マクロファージによる細胞外ASC speckの貪食機構と、（２）伝播後のASC動態に着目した炎症シグナル制御機構を明らかにすることで、過剰な炎症応答が誘導されるメカニズムを解明することである。令和４年度は、マクロファージ特異的な低分子量Gタンパク質Arf6欠損マウスにおいて、インフルエンザウイルス感染後の生存率、体重減少といった病態が著しく改善することを明らかにした。これにより、インフルエンザウイルス感染に応答したマクロファージによる細胞外ASC speckの貪食に、Arf6が必要とされる可能性が示唆された。また、細胞外ASCの貪食受容体を同定するにあたり、最も主要な貪食誘導シグナルであるフォスファチジルセリン(PS) 経路の関与を検証した。AnnexinVの添加によりPS経路を阻害した際に、マクロファージによる細胞外ASC speckの貪食は抑制されなかった。これにより、PS以外の経路が関わることが示唆されたことから、受容体同定に向けた新規スクリーニング系の構築を行った。