血中循環腫瘍細胞におけるDNA脱メチル化異常と膵癌悪性度の研究

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これまで、当教室ではエピゲノム異常と染色体不安定性、発癌という一連の経路に着目し、遺伝子異常、遺伝子修飾異常をゲノム全域に渡って包括的に解析してきた。ゲノム全域に広がる反復配列の異常低メチル化に目を向け、段階的に進むDNA脱メチル化異常が胃癌、大腸癌の発癌過程に深く関わっている事を示した。また、DNA脱メチル化異常と染色体不安定性、転移との関係に着目し、膵癌細胞に異常低メチル化を導入することで染色体不安定性を誘導することに成功し、その結果、これらの細胞は浸潤性の高い表現型に変化することを実験で明らかにした。さらに、臨床検体を用いた検討で、異常低メチル化の程度が膵癌患者のoccult metastasisの有無、及び生存期間を予測するバイオマーカーになりうることを明らかにした。一方、当研究室では、腫瘍のゲノムプロファイルの進展・転移、治療の過程における変化を捉えるために、各種癌種における循環遊離DNAに注目し血中モニタリングを行ってきた。これまでに食道癌、胃癌、膵癌、胆道癌、小腸癌、大腸癌、乳癌の術前及び化学療法を行った患者の血漿検体を収集し、デジタルPCRを用いてKRAS血中モニタリングを行ってきた。大腸癌では治療効果判定のみならず、感受性回復を示す薬剤の再導入の指標としての臨床的意義を明らかにした。さらに原発巣と転移巣のKRAS statusの解離に注目し、KRAS statusに基づく新たな治療介入方法（転移巣は切除し原発巣は化学療法など）の可能性を示した。膵癌では、手術群、非手術群の両群においてモニタリング中の循環腫瘍DNA出現は予後不良因子になることを明らかにした。現在、更なるゲノムプロファイリングの質的向上のため血中循環腫瘍細胞(CTC)を利用した検討を行っている。