トロンボスポンジン2を介した新規肝線維化メカニズムの解明

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トロンボスポンジンファミリーに属するいくつかの分泌型糖タンパク質のうち、トロンボスポンジン2（TSP2）は、コラーゲン/フィブリン形成など様々な機能に関与している可能性がある。実際、肝臓・血清TSP2発現値は、非アルコール性脂肪性肝疾患の肝線維化ステージや疾患活動性と相関があることが報告されている（Kimura, Liver int 2021)。本研究では、まずC型肝炎ウイルス（HCV）感染者においても、血清TSP2が臨床病理学的特徴と関連しているかどうかを検討した。肝生検を受けた350名のHCV患者をレトロスペクティブに登録し、発見コホート（n = 270）と検証コホート（n = 80）に分けた。発見コホートでは、血清TSP2値は肝線維化stage（r = 0.426, P < 0.0001）およびActivity grade（r = 0.435, P < 0.0001）の両方と中程度の相関があった。重度の線維化（≧F3）を予測するためのTSP2のAUCは0.78で、オートタキシン（0.78）、FIB-4指数（0.78）、APRI（0.76）と同等かそれ以上であった。これらの発見コホートの結果は、検証コホートでも忠実に再現された。さらに、HCV感染者の包括的な肝臓遺伝子解析により、TSP2をコードするTHBS2遺伝子の発現が、F1患者よりも重度の線維化F4患者で有意に高いことが確認された。これらの結果から、血清TSP2レベルは、NAFLDだけでなくHCV感染患者においても肝線維化／炎症の重症度を反映していることが判明した（Iwadare, Scientific Report 2022）。現在、肝臓におけるTSP2の発現メカニズムの解明を目指し網羅的遺伝子解析、追加実験を行っている。