糖尿病患者の感染症重症化機序の解明：血管内皮細胞pyroptosisによるIL-1β放出

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感染症や生活習慣病などの病態として、微小循環障害が注目されている。微小循環を維持する血管は内皮細胞により支持され、その内腔側表面をグリコカリックスと呼ばれる糖タンパクの複合体によって覆われ保護されている。血管内皮グリコカリックスは多彩な機能を有し微小循環の恒常性を保つが、その構造は脆弱で容易に傷害され、様々な疾患や病態に影響を与える可能性がある。糖尿病と敗血症はともに血管内皮障害を有し、敗血症に最も多い併存症は糖尿病とされる。糖尿病患者は感染症に罹患すると重症化し死亡率が高い。しかしその機序は解明されておらず、重症化予防の治療法も確立されていない。本研究では血管内皮細胞に注目し、糖尿病モデルマウスを用いて感染時の重症化機序の解明を行う。申請者はこれまでの研究で、糖尿病モデルマウスにおいて血管内皮グリコカリックスが慢性的に菲薄化、即ち物理的バリアが減弱しており、さらにLipopolysaccharide ( LPS ) を用いた全身性炎症誘導モデルで肺傷害および生存率が悪化し、血清IL-1βが高値遷延することを示した。しかし、IL-1βを産生する細胞やその産生機序は明らかになっていない。本研究では、「糖尿病モデルマウスでは、傷害されやすい状態にある血管内皮細胞が感染時にpyroptosis（炎症性惹起物質を放出するプログラムされた細胞死）を起こし、IL-1βを放出することが臓器障害および生存率悪化に繋がる」と仮説をおき、これを証明する。本年度は予備実験として対照群の野生型マウスを購入し、LPSのLotが切り替わったことから投与量と生存率の確認を検討した。