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大腸癌のがん微小環境を模倣した3D培養系による新規KRAS阻害剤耐性機序の解明

使用模拟结直肠癌癌症微环境的 3D 培养系统阐明新型 KRAS 抑制剂耐药机制

基本信息

批准号：
22K20952
负责人：
新津宏明
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20952/
关键词：
KRAS阻害薬大腸癌三次元培養 KRAS 分子標的治療 3D培養

项目摘要

最初に、KRAS G12CおよびKRAS G12D遺伝子変異大腸癌細胞株に対して、従来の2D培養条件で、それぞれの特異的KRA 阻害薬であるソトラシブ、MRTX1133を投与し、それぞれ薬剤感受性を調査した。KRAS G12D遺伝子変異大腸癌では、ほとんどの細胞株で良好な薬剤感受性を認める一方、いくつかのKRAS G12C遺伝子変異大腸癌では、ソトラシブへの薬剤不感受性を示した。そのうち、SW837およびSNU1411細胞株、ならびに遺伝子改変マウスモデルから樹立したKRAS G12C遺伝子変異大腸癌細胞株に焦点をあて、3Dコラーゲン培養系および3Dスフェロイド培養系を樹立し、特異的阻害薬ソトラシブの薬剤感受性を、2D 培養系と比較検討した。この検討において、全ての細胞株において3Dコラーゲン培養およびスフェロイド培養で、ソトラシブの感受性がより高いことが明らかとなった。これらの細胞株における、3D培養下でのKRAS阻害薬感受性改善のメカニズムについて、メカニカルストレスおよびその関連分子に着目して、検討を進めている。さらに、SW837およびSNU1411細胞株について、3Dコラーゲン培養下に、ソトラシブとセツキシマブの長期暴露を行い、薬剤耐性株の樹立を試みた。薬剤耐性コロニー形成に長期間を要したが、現時点でSW837についてはソトラシブ+セツキシマブ耐性株を樹立し、SNU1411も耐性化の兆候を認めている。今後、3D 培養条件で耐性株を樹立したSW837細胞株については、3Dコラーゲン培養条件から2D培養条件へ変換が可能であることも確認している。この細胞株を用い、耐性機序のメカニズム解析が進行中である。

KRAS G12C, KRAS G12D genetically modified colorectal cancer cell line, KRAS G12C, KRAS G12D 2D culture conditions, KRAS G12D specific KRA Preventing the investigation of 薬であるソトラシブ, MRTX1133 をinvestment, and それぞれ薬剤sensitivity をした. KRAS G12D genetic mutation of colorectal cancer, good sensitivity of the cell line of ほとんどの, recognition of KRAS The G12C gene is used to treat colorectal cancer and is not susceptible to colorectal cancer.そのうち, SW837 およびSNU1411 cell line, ならびに伝子椉マウスモデルからEstablishment KRAS G12C genetically modified colorectal cancer cell line Kokoro, 3D コラーゲン culture line および3 Establishment of Dseudoculture system, specific inhibitory susceptibility to the disease, 2D The training system is relatively good.この検検において、全てのcell line において 3D コラーゲン culture およびスフェロイドcultivationで、ソトラシブのsensitivityがより高いことが明らかとなった.これらの Cell Line における、でのKRAS Blocking the Improvement of 薬 Sensitivity under 3D Culture のメカニズムについて, メカニカルストレスおよびそのrelated element, に出目して, 検question, jinめている.さらに, SW837 およびSNU1411 cell line について, 3D コラーゲン culture下に、ソトラシブとセツキシマブのlong-term exposure を行い、薬剤resistant strains are established and tested みた.薬剤resistant コロニーformation long-term をしたが, current point でSW837 についてはソトラシブ+セツキシマブresistant strains have been established, and SNU1411 has been resistant to the disease. Future, 3D The culture conditions of the resistant strain are established and the SW837 cell line is established and the 3D culture conditions are changed. The 2D culture conditions are changed and the conditions are confirmed. The use of the cell line and the analysis of the tolerance mechanism are in progress.