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The Development of Highly Effective BNA-based Antisense Oligonucleotides

基于 BNA 的高效反义寡核苷酸的开发

基本信息

批准号：
24890102
负责人：
YAMAMOTO Tsuyoshi
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-08-31 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Despite recent great progress in antisense drugs coming from the development of high-affinity modified nucleic acids such as Bridged Nucleic Acids (BNAs), there still remain efficacy and safety issues. First, to test the hypothesis that increase of turnover ability of antisense molecules is associated with the increase of efficacy, cell-free turnover detection system was devised and turnover rates were estimated. As expected, antisense oligonucleotides with slow turnover rates showed no significant silencing in vivo. On the other hand, to increase the availability of dosed antisense molecules, small molecules that activate cellular uptake of antisense molecules or increase silencing effect via unknown mechanisms were screened from a drug library and very attractive molecules were found. Correctively, high-turnover antisense oligonucleotide in combination with a small molecule would sophisticate a current antisense therapy.

尽管近年来由于高亲和力修饰核酸如桥接核酸（BNAs）的开发而在反义药物方面取得了很大进展，但仍然存在有效性和安全性问题。首先，为了检验反义分子的转换能力的增加与功效的增加相关的假设，设计了无细胞转换检测系统并估计了转换率。正如预期的那样，具有慢转换速率的反义寡核苷酸在体内没有显示出显著的沉默。另一方面，为了提高反义分子的利用率，从药物库中筛选出了能够激活细胞摄取反义分子或通过未知机制增加沉默效应的小分子，并发现了非常有吸引力的分子，正确地，高转换反义寡核苷酸与小分子的组合将取代当前的反义治疗。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

さまざまな置換基を施したアミド架橋型人工核酸のin vitro機能評価

不同取代基酰胺交联人工核酸的体外功能评价

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
脇玲子;山本剛史;矢原愛子;安原秀典;斯波真理子;田原早織;川上純司;小比賀聡
通讯作者：
小比賀聡

BNA Antisense Oligonucleotide with Adequate Affinity Hopscotches Across Target RNAs in RNase H-mediated Mechanism

BNA 反义寡核苷酸在 RNase H 介导的机制中跨靶 RNA 具有足够的亲和力跳房子

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tsuyoshi Yamamoto;Naoko Fujii;Naoya Shigesada;Satoshi Obika
通讯作者：
Satoshi Obika

2',4'-BNAを搭載した高活性なApolipoprotein C-III標的型アンチセンス核酸の開発

开发高活性载脂蛋白C-III靶向携带2,4-BNA的反义核酸

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
和田郁人;山本剛史;和田俊輔;安原秀典;小比賀聡;斯波真理子
通讯作者：
斯波真理子

肝臓内取り込みの上昇を目的としたコレステロール修飾型アンチセンス核酸の体内及び、肝臓内動態解析

旨在增加肝脏摄取的胆固醇修饰反义核酸的体内和肝内动力学分析

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
和田郁人;山本剛史;斯波真理子;小比賀聡
通讯作者：
小比賀聡

Locked nucleic acid antisense inhibitor targeting apolipoprotein C-III efficiently and preferentially removes triglyceride from large very low-density lipoprotein particles in murine plasma

锁定核酸反义抑制剂靶向载脂蛋白 C-III，有效并优先去除小鼠血浆中大的极低密度脂蛋白颗粒中的甘油三酯

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
European Journal of Pharmacology
影响因子：
5
作者：
Tsuyoshi Yamamoto;Satoshi Obika;Moeka Nakatani;Hidenori Yasuhara;Fumito Wada;Masa-Aki Shibata;Mariko Harada-Shiba
通讯作者：
Mariko Harada-Shiba