Analysis of the mechanism of invasive growth of human glioblastomas

人胶质母细胞瘤侵袭性生长机制分析

• 批准号: 15390429
• 负责人: ISHIUCHI Shogo
• 金额: $ 8.96万
• 依托单位: Gunma university
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15390429/
• 关键词: glioblastoma; invasive growth; signal transduction; glutamate; AMPA antagonists; Akt

Recent studies show that Ca^<2+>-permeable α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA) receptors play an important role in the growth of glioblastomas. However, the signaling pathway controlling the proliferation of glioblastoma cells is poorly understood. Protein kinase B/Akt has a critical role in tumorigenesis and can enhance proliferation and inhibit apoptosis in cancer cells. Here we show that Ca^<2+>-signaling mediated by AMPA receptors regulates the motility and growth of glioma cells through the activation of Akt. Ca^<2+> supplied through the Ca^<2+>-permeable AMPA receptors phosphorylated Akt at Ser 473, thereby facilitating proliferation as well as mobility. A dominant negative form of Akt inhibits the proliferation and migration accelerated by overexpression of Ca^<2+>-permeable AMPA receptors. In contrast, introduction of a constitutively active form of Akt rescued tumor cells from apoptosis induced by their conversion to Ca^<2+>-impermeable receptors by adenovirus-mediated transfer of the GluR2 cDNA. Thus Akt functions as a downstream effector in Ca^<2+>-signaling by AMPA receptors and this pathway may be a novel target in the treatment of glioblastomas.

最近的研究表明，Ca 2+ -可渗透的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸酯(AMPA)受体在胶质母细胞瘤的生长中发挥重要作用。然而，人们对控制胶质母细胞瘤细胞增殖的信号通路知之甚少。蛋白激酶 B/Akt 在肿瘤发生中起关键作用，可以增强癌细胞增殖并抑制癌细胞凋亡。在这里，我们表明AMPA受体介导的Ca^2+-信号通过Akt的激活调节神经胶质瘤细胞的运动和生长。通过Ca 2+ 渗透性AMPA受体提供的Ca 2+ 磷酸化Akt Ser 473，从而促进增殖和迁移。 Akt的显性失活形式抑制由Ca 2+ -渗透性AMPA受体的过度表达加速的增殖和迁移。相反，引入组成型活性形式的Akt可挽救肿瘤细胞免于细胞凋亡，该细胞凋亡是通过腺病毒介导的GluR2 cDNA转移转化为Ca 2+ -不可渗透受体而诱导的。因此，Akt在AMPA受体的Ca 2+ -信号传导中充当下游效应子，并且该途径可能是治疗胶质母细胞瘤的新靶标。

项目成果

神経膠芽腫に対する新たな分子標的療法・グルタミン酸受容体阻害剤

胶质母细胞瘤新分子靶向治疗/谷氨酸受体抑制剂

• 发表时间: 2003
• 期刊: NEUROLOGICAL SURGERY 脳神経外科 第31巻 第5号
• 作者: Kato;Y;Shiraishi T;石内勝吾
• 通讯作者: 石内勝吾

Oligodendroglial tumors and mixed gliomas の分子細胞生物学的特性

少突胶质细胞瘤和混合性胶质瘤的分子和细胞生物学特征

• 发表时间: 2004
• 期刊: Brain Tumor Pathology 21巻
• 作者: Imahori Y;et al.;Hashizume K;石内勝吾
• 通讯作者: 石内勝吾

AMPA型・グルタミン酸受容体と神経膠芽腫の浸潤性増殖

AMPA型谷氨酸受体与胶质母细胞瘤的侵袭性生长

• 发表时间: 2003
• 期刊: CLINICAL NEUROSCIENCE Vol.21 No.7
• 作者: 石内勝吾;小澤瀞司
• 通讯作者: 小澤瀞司

グリオーマとグルタミン酸受容体 特集「グルタミン酸受容体-分子機構から治療戦略へ」

胶质瘤与谷氨酸受体专题：“谷氨酸受体——从分子机制到治疗策略”

• 发表时间: 2006
• 期刊: Clinical Neuroscience 24巻2号(in press)
• 作者: Nagasaki K;Matsumoto K;Kaneda M;Shintani T;Shibutani S;Murayama T;Wakabayashi G;Shimazu M;Mukai M;Kitajima M.;石内勝吾
• 通讯作者: 石内勝吾

Oligodendroglial tumors and mixed gliomas の分子生物学的特性

少突胶质细胞瘤和混合性胶质瘤的分子生物学特征

• 发表时间: 2004
• 期刊: Brain Tumor Pathology 21
• 作者: Yamamoto H.;Kondo M.et al.;石内勝吾
• 通讯作者: 石内勝吾