神経RNA顆粒の流動性が司る局所的翻訳及び長期記憶・疾患の解析

今年度は、神経変性疾患ALSやFTLDの原因遺伝子産物であるFUSとTDP-43の疾患変異体が、神経細胞のRNA顆粒の動態や機能に与える影響を解析した。マウス脳由来の初代神経培養細胞に疾患変異型FUS とTDP-43を過剰発現させ、RNA顆粒に蓄積させることで解析を行なった。その結果、RNA顆粒タンパク質のうちRNG105が顆粒から選択的に解離し、これに伴ってmRNAも顆粒から解離することを明らかにした。この解離によって顆粒付近における局所的な翻訳が低下し、シナプスの形成と成熟が損なわれることも明らかになった。これらの影響がRNG105の解離によって仲介される可能性を検討するために、RNG105と他のRNA顆粒タンパク質をドメインスワップすることで、RNG105の非解離型を作製した。これをFUSやTDP-43と共に神経細胞に発現させると、FUSやTDP-43が引き起こす上記の影響を抑圧するという結果が得られた。これは、RNG105の顆粒からの解離がTDP-43やFUSによる異常を仲介することを示唆している。従来は、FUSやTDP-43がRNA顆粒に集積・凝集し、RNA顆粒に局在する分子の流動性を低下させることによって様々な異常を引き起こすと考えられていた。しかし、本研究では、FUSやTDP-43がRNA顆粒内の分子を顆粒から解離させることで異常を引き起こすという、新たな疾患の基盤メカニズムを提唱した。

今年度は、神経変性疾患ALSやFTLDの原因遺伝子産物であるFUSとTDP-43の疾患変異体が、神経細胞のRNA顆粒の動態や機能に与える影響を解析した。マウス脳由来の初代神経培養細胞に疾患変異型FUS とTDP-43を過剰発現させ、RNA顆粒に蓄積させることで解析を行なった。その結果、RNA顆粒タンパク質のうちRNG105が顆粒から選択的に解離し、これに伴ってmRNAも顆粒から解離することを明らかにした。この解離によって顆粒付近における局所的な翻訳が低下し、シナプスの形成と成熟が損なわれることも明らかになった。これらの影響がRNG105の解離によって仲介される可能性を検討するために、RNG105と他のRNA顆粒タンパク質をドメインスワップすることで、RNG105の非解離型を作製した。これをFUSやTDP-43と共に神経細胞に発現させると、FUSやTDP-43が引き起こす上記の影響を抑圧するという結果が得られた。これは、RNG105の顆粒からの解離がTDP-43やFUSによる異常を仲介することを示唆している。従来は、FUSやTDP-43がRNA顆粒に集積・凝集し、RNA顆粒に局在する分子の流動性を低下させることによって様々な異常を引き起こすと考えられていた。しかし、本研究では、FUSやTDP-43がRNA顆粒内の分子を顆粒から解離させることで異常を引き起こすという、新たな疾患の基盤メカニズムを提唱した。