神経RNA顆粒の流動性が司る局所的翻訳及び長期記憶・疾患の解析

神经RNA颗粒流动性控制的局部翻译和长期记忆/疾病分析

• 批准号: 22H02552
• 负责人: 椎名 伸之
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: National Institutes of Natural Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02552/
• 关键词: RNA顆粒; 液-液相分離; 局所的翻訳; 長期記憶; 神経変性疾患; FUS; TDP-43; RNG105

今年度は、神経変性疾患ALSやFTLDの原因遺伝子産物であるFUSとTDP-43の疾患変異体が、神経細胞のRNA顆粒の動態や機能に与える影響を解析した。マウス脳由来の初代神経培養細胞に疾患変異型FUS とTDP-43を過剰発現させ、RNA顆粒に蓄積させることで解析を行なった。その結果、RNA顆粒タンパク質のうちRNG105が顆粒から選択的に解離し、これに伴ってmRNAも顆粒から解離することを明らかにした。この解離によって顆粒付近における局所的な翻訳が低下し、シナプスの形成と成熟が損なわれることも明らかになった。これらの影響がRNG105の解離によって仲介される可能性を検討するために、RNG105と他のRNA顆粒タンパク質をドメインスワップすることで、RNG105の非解離型を作製した。これをFUSやTDP-43と共に神経細胞に発現させると、FUSやTDP-43が引き起こす上記の影響を抑圧するという結果が得られた。これは、RNG105の顆粒からの解離がTDP-43やFUSによる異常を仲介することを示唆している。従来は、FUSやTDP-43がRNA顆粒に集積・凝集し、RNA顆粒に局在する分子の流動性を低下させることによって様々な異常を引き起こすと考えられていた。しかし、本研究では、FUSやTDP-43がRNA顆粒内の分子を顆粒から解離させることで異常を引き起こすという、新たな疾患の基盤メカニズムを提唱した。

This year, the causes of ALS and FTLD are analyzed, and the effects of FUS and TDP-43 on the dynamics and functions of RNA particles in neurons are analyzed. The origin of FUS and TDP-43 in primary cultured cells was analyzed. As a result, RNA particles are dissociated from RNA particles, and RNA particles are dissociated from RNA particles. The separation of the particles into the body is not easy, the formation of the body is not easy, and the body is not easy. The effect of this on the possibility of dissociation of RNG105 is discussed in this paper. RNG105 and other RNA particles are also discussed. FUS and TDP-43 were found in the brain cells, and FUS and TDP-43 were found in the brain cells. The particle dissociation of RNG105 was detected by TDP-43 and FUS. FUS, TDP-43, RNA particle aggregation, RNA particle localization, molecular mobility, and molecular abnormalities. In this study, FUS TDP-43 was found to be involved in the molecular dissociation of RNA particles.

项目成果

Local translation and long-term memory formation regulated by neuronal RNA granules

神经元RNA颗粒调控的局部翻译和长期记忆形成

• DOI: 10.14952/seikagaku.2022.940529
• 发表时间: 2022
• 期刊: 生化学
• 作者: 大橋 りえ;椎名 伸之
• 通讯作者: 椎名 伸之

プリオン様ドメインがストレス下でもマウスの不快記憶形成を可能にすることを発見

发现类似朊病毒的结构域，使小鼠即使在压力下也能形成不愉快的记忆

Expanding evidence of fundamental regulation for biological processes by liquid–liquid phase separation

液-液相分离对生物过程进行基本调节的越来越多的证据

• DOI: 10.14952/seikagaku.2022.940483
• 发表时间: 2022
• 期刊: 生化学
• 作者: 椎名 伸之;奥野 浩行
• 通讯作者: 奥野 浩行

Arf GEF, GAPファミリーmRNAの神経樹状突起局在制御がシナプス形成に与える影響

Arf GEF、GAP 家族 mRNA 定位控制对神经元树突对突触形成的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 大橋りえ;藤井一希;高雄啓三;椎名伸之
• 通讯作者: 椎名伸之

水晶体分化におけるタンパク質合成制御

晶状体分化中蛋白质合成的控制

• 发表时间: 2022
• 作者: 中沢 香織;椎名 伸之;椎名伸之
• 通讯作者: 椎名伸之