APOBEC3Aによる抗ウイルス作用と変異導入の分子機序に関する新たな展開

APOBEC3A抗病毒作用及突变导入分子机制的新进展

• 批准号: 22H02882
• 负责人: 岩谷 靖雅
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: National Hospital Organization Nagoya Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02882/
• 关键词: レトロウイルス; APOBEC3A; 変異; 抗ウイルス作用; RNA; 核酸; 構造

本研究課題では、これまで想定していなかった、APOBEC3AによるRNA編集という視点からAPOBEC3Aによる抗レトロウイルス作用と変異導入効果の分子機序、ならびに細胞内制御機序を精査することを目的で研究を行っている。本年度は、1)APOBEC3ファミリーのうち、APOBEC3AのみがRNA編集効果を示す理由の解明、2)レトロウイルの遺伝的多様性への効果について進展があった。まず、APOBEC3AのRNA編集における基質特異性として、RNAの二次構造上のloopやbulge領域に存在するUUCトリヌクレオチドを好むことがわかった。通常、DNAとRNAとではリボースの違いにより塩基間距離が異なり、RNAのUUCはAPOBEC3の基質認識部位への配位に不適である。しかし、RNAのloopやbulge(U-shape構造)ではリボースのsugar packerがDNA型(C2´-endo pucker)に変化するため、UUCの塩基間距離はDNAと近似し、APOBEC3の基質認識部位に認識されることがわかった。さらに、APOBEC3ファミリーのうち、APOBEC3Aのみが酵素基質認識領域のloop1配列が短いため、U-shapeのRNAとの立体障害がなく結合できることが分子構造計算により判明した。これらの理由から、APOBEC3Aのみが高効率なRNA編集作用をもつと考えられた (Nakata et al. NAR 2023)。レトロウイルスの遺伝的多様性への影響については、APOBEC3AによるHIV-1の感受性には違いがあることを明らかにした。マクロファージ指向性HIV-1では、T細胞指向性HIV-1に比べAPOBEC3Aに抵抗性をもつことを見出した。APOBEC3AはHIV-1の遺伝的多様性に影響を与え、結果的にHIV-1に細胞指向性による感受性の違いが生じたと考えられた。

该研究主题是进行研究，目的是从Apobec3a的RNA编辑角度仔细研究APOBEC3A的抗逆转录病毒和诱变作用的分子机制，以及细胞内调节机制。今年，我们在1）阐明了为什么仅APOBEC3家族的APOBEC3A表现出RNA编辑效果，以及2）逆转录病毒对遗传多样性的影响。首先，发现APOBEC3A的RNA编辑中的底物特异性对于RNA的二级结构上的环或凸起区域中的UUC三核苷酸是优选的。通常，DNA和RNA之间的核糖差异在碱基距离上有所不同，而RNA的UUC不适合与APOBEC3的底物识别位点协调。然而，发现核糖的糖包装剂在RNA环和凸起（U形结构）中变为DNA类型（C2'-endo Pucker），因此UUC的间距离近似DNA与DNA近似于DNA，并在ApoBeC3的底物识别位置识别。此外，分子结构的计算表明，APOBEC3家族的APOBEC3A在酶底物识别区域中具有短LOOP1序列，可以在没有空间阻滞的情况下与U形RNA结合。由于这些原因，只有APOBEC3A被认为具有高效的RNA编辑效果（Nakata等人NAR 2023）。关于逆转录病毒对遗传多样性的影响，我们揭示了APOBEC3A对HIV-1的敏感性存在差异。我们发现，与T细胞指导的HIV-1相比，巨噬细胞指导的HIV-1对APOBEC3A具有抗性。据认为，APOBEC3A影响了HIV-1的遗传多样性，从而导致了对HIV-1的细胞指导敏感性差异。

项目成果

抗HIV/SIVタンパク質である二量体cpzA3Hの生化学的な特徴

抗 HIV/SIV 蛋白二聚体 cpzA3H 的生化特性

• 发表时间: 2022
• 作者: 松岡和弘;中田佳宏;大出裕高;大野美希;久保田舞;杉本温子;岩谷靖雅
• 通讯作者: 岩谷靖雅

Blocking effect of desktop air curtain on aerosols in exhaled breath

桌面风幕对呼出气中气溶胶的阻挡效果

• DOI: 10.1063/5.0086659
• 发表时间: 2022
• 期刊: AIP Advances
• 影响因子: 1.6
• 作者: Takamure Kotaro;Sakamoto Yasuaki;Yagi Tetsuya;Iwatani Yasumasa;Amano Hiroshi;Uchiyama Tomomi
• 通讯作者: Uchiyama Tomomi

Evaluation of the Geenius HIV 1/2 confirmatory assay for HIV-2 samples isolated in Japan

对日本分离的 HIV-2 样本的 Geenius HIV 1/2 验证分析的评估

• DOI: 10.1016/j.jcv.2022.105189
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Clinical Virology
• 影响因子: 8.8
• 作者: Shigemi Urara;Yamamura Yoshimi;Matsuda Masakazu;Okazaki Reiko;Kubota Mai;Ibe Shiro;Nemoto Michiko;Maejima-Kitagawa Masami;Sukegawa Sayaka;Imahashi Mayumi;Kikuchi Tadashi;Sugiura Wataru;Iwatani Yasumasa;Hachiya Atsuko;Yokomaku Yoshiyuki
• 通讯作者: Yokomaku Yoshiyuki

SARS-CoV-2ゲノムの遺伝的多様性に対するAPOBEC3の影響

APOBEC3 对 SARS-CoV-2 基因组遗传多样性的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 中田佳宏;大出裕高;久保田舞;今橋真弓;横幕能行;岩谷靖雅
• 通讯作者: 岩谷靖雅