Elucidation of the molecular basis for age-dependent leukemogenesis towards a novel therapeutic strategy

がん発生においては遺伝子変異だけでなくその発生母地となる細胞との組み合わせが重要と考えられる。年齢依存的な発症を示す白血病の場合、造血幹細胞の年齢に伴う変化が遺伝子変異の形質転換受容性を決定する要因と考えられるが、その分子基盤については不明な点が多い。本研究では、t(8;21)染色体転座による急性骨髄性白血病(AML)にみられる年齢依存的な白血病発症について下記２目標の達成を目指す。１）年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明：胎児・小児期造血幹細胞に高発現し成人期には発現が消失する非ヒストン性クロマチン構成因子HMGA2が年齢依存性白血病発症を決定する重要な候補遺伝子と考え解析を行う。並行してシングルセルscRNA-seq解析によりHMGA2以外の新規因子の検索も行い解析する。初年度であるR4年度にはHMGA2についてマウスモデルでの実験的検証まで行い年齢依存性白血病発症規定因子の少なくとも一つがHMGA2であることを証明した。また新規因子の検索をシングルセルscRNA-seq解析を行なっていくつか同定した。２）分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築：遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指す。本年度は、HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤も２種検討し薬効を確認した。

がん発生においては遺伝子変異だけでなくその発生母地となる細胞との組み合わせが重要と考えられる。年齢依存的な発症を示す白血病の場合、造血幹細胞の年齢に伴う変化が遺伝子変異の形質転換受容性を決定する要因と考えられるが、その分子基盤については不明な点が多い。本研究では、t(8;21)染色体転座による急性骨髄性白血病(AML)にみられる年齢依存的な白血病発症について下記２目標の達成を目指す。１）年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明：胎児・小児期造血幹細胞に高発現し成人期には発現が消失する非ヒストン性クロマチン構成因子HMGA2が年齢依存性白血病発症を決定する重要な候補遺伝子と考え解析を行う。並行してシングルセルscRNA-seq解析によりHMGA2以外の新規因子の検索も行い解析する。初年度であるR4年度にはHMGA2についてマウスモデルでの実験的検証まで行い年齢依存性白血病発症規定因子の少なくとも一つがHMGA2であることを証明した。また新規因子の検索をシングルセルscRNA-seq解析を行なっていくつか同定した。２）分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築：遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指す。本年度は、HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤も２種検討し薬効を確認した。