脳小血管線維化促進細胞の同定による脳小血管老化の解明

脳小血管を侵す脳小血管病は、高齢者に頻発し、直接的、間接的に認知症に深く関わっている。我々は、孤発性脳小血管病と、病理像が類似する遺伝性脳小血管病CARASILの研究から、脳小血管病の病態解明を進めてきた。その結果、これまで細胞変性による二次的な変化として考えられてきた脳小血管壁への細胞外マトリクス（ECM）タンパク質の蓄積が一次的な病態メカニズムであることを見出している。CARASILの背景は、プロテアーゼであるHTRA1の欠失による分解不全にある。CARASILモデルマウスであるHTRA1 KOマウスは、CARASIL類似の脳小血管障害表現型を呈する。我々の過去の研究から、カンデサルタンがHTRA1 KOマウスの脳小血管病態表現型を軽減することを見出している。本研究は、CARASIL脳小血管病態のメカニズムとして、加齢とともに脳血管環境に発生する少数の病因形質獲得細胞が関わると仮説を立て、この細胞の同定をシングルセルRNA-seqを用いて同定を目指すものである。これまでの実施により我々は、4ヵ月齢の若齢期より野生型マウスデータn=1/HTRA1 KOマウスデータ： n=2、24ヵ月齢の高齢期より野生型マウスデータn=2/HTRA1 KOマウスデータ： n=2、さらにカンデサルタンを投与したHTRA1 KOマウスデータ：n=2のシングルセルトランスクリプトームデータの取得を終えた。最終的にはn=3を達成目標としているが、これまでの得られたデータの解析を実施した結果、老化に伴い、特にHTRA1 KOマウスで増加し、かつ、カンデサルタンによってその変化が抑制されるパターンを示す、特定の細胞クラスターと、シグナルカスケードの存在を示すデータが得られつつある。これらの細胞種、またはシグナル系こそが、我々が同定を目指す病因細胞と、関連シグナルである可能性がある。

脳小血管を侵す脳小血管病は、高齢者に頻発し、直接的、間接的に認知症に深く関わっている。我々は、孤発性脳小血管病と、病理像が類似する遺伝性脳小血管病CARASILの研究から、脳小血管病の病態解明を進めてきた。その結果、これまで細胞変性による二次的な変化として考えられてきた脳小血管壁への細胞外マトリクス（ECM）タンパク質の蓄積が一次的な病態メカニズムであることを見出している。CARASILの背景は、プロテアーゼであるHTRA1の欠失による分解不全にある。CARASILモデルマウスであるHTRA1 KOマウスは、CARASIL類似の脳小血管障害表現型を呈する。我々の過去の研究から、カンデサルタンがHTRA1 KOマウスの脳小血管病態表現型を軽減することを見出している。本研究は、CARASIL脳小血管病態のメカニズムとして、加齢とともに脳血管環境に発生する少数の病因形質獲得細胞が関わると仮説を立て、この細胞の同定をシングルセルRNA-seqを用いて同定を目指すものである。これまでの実施により我々は、4ヵ月齢の若齢期より野生型マウスデータn=1/HTRA1 KOマウスデータ： n=2、24ヵ月齢の高齢期より野生型マウスデータn=2/HTRA1 KOマウスデータ： n=2、さらにカンデサルタンを投与したHTRA1 KOマウスデータ：n=2のシングルセルトランスクリプトームデータの取得を終えた。最終的にはn=3を達成目標としているが、これまでの得られたデータの解析を実施した結果、老化に伴い、特にHTRA1 KOマウスで増加し、かつ、カンデサルタンによってその変化が抑制されるパターンを示す、特定の細胞クラスターと、シグナルカスケードの存在を示すデータが得られつつある。これらの細胞種、またはシグナル系こそが、我々が同定を目指す病因細胞と、関連シグナルである可能性がある。