自閉症中核症状の新規治療シーズ創出：RCTベースの多層オミクスと検証的動物実験

自閉スペクトラム症（以下、ASD）の中核症状には、承認された治療薬が無く、巨大なアンメットニーズとなっている。初の中核症状治療薬としてオキシトシン（以下、OXT）が注目されたが、単回投与での一貫した有効性と対照的に、反復投与での有効性に一貫性が乏しい。代表者はOXT反復投与によって次第に効果が減弱することを報告し（Brain 2015; 2019）、その減弱に関わる候補分子メカニズムを示唆した（Molecular Psychiatry 2021など）。本研究では下記の研究項目を設定し、OXT作用発現・減弱機序に注目した新規治療薬シーズの創出に挑む。令和4年度は主に以下の実績を得た。(1)OXT投与によるASD中核症状改善効果の発現・減衰の分子メカニズム解明データベースを整備し、神経炎症を鍵として網羅的サイトカイン濃度データについて解析を進め、複数のサイトカインについてOXTの臨床効果ピーク用量をピークとした逆U字型の用量反応関係を見出し、さらに、異なるRCTデータセットにおいてもこのサイトカインに対するOXT投与効果を追試した。また、サイトカインに対するOXT投与効果は臨床効果とも相関した。一方、単一のRCTデータセットにおける全ゲノム解析によって同定していたOXT反応性を規定する遺伝子について、複数の独立するRCTデータセットについて検証し、OXT反応性との有意な関連を追試した。さらに、上述のサイトカイン濃度によって示されるOXT反応性もこの遺伝子との有意な関連を示した。(2)マウスモデルを用いた候補分子についての検証実験OXTとの相互作用が推定される分子の併用投与によってOXTの用量反応関係が変化するという仮説を検証するため、多頭飼育環境における自動的網羅的行動データ収集下での複数用量のOXT投与実験体制を開発した。

自閉スペクトラム症（以下、ASD）の中核症状には、承認された治療薬が無く、巨大なアンメットニーズとなっている。初の中核症状治療薬としてオキシトシン（以下、OXT）が注目されたが、単回投与での一貫した有効性と対照的に、反復投与での有効性に一貫性が乏しい。代表者はOXT反復投与によって次第に効果が減弱することを報告し（Brain 2015; 2019）、その減弱に関わる候補分子メカニズムを示唆した（Molecular Psychiatry 2021など）。本研究では下記の研究項目を設定し、OXT作用発現・減弱機序に注目した新規治療薬シーズの創出に挑む。令和4年度は主に以下の実績を得た。(1)OXT投与によるASD中核症状改善効果の発現・減衰の分子メカニズム解明データベースを整備し、神経炎症を鍵として網羅的サイトカイン濃度データについて解析を進め、複数のサイトカインについてOXTの臨床効果ピーク用量をピークとした逆U字型の用量反応関係を見出し、さらに、異なるRCTデータセットにおいてもこのサイトカインに対するOXT投与効果を追試した。また、サイトカインに対するOXT投与効果は臨床効果とも相関した。一方、単一のRCTデータセットにおける全ゲノム解析によって同定していたOXT反応性を規定する遺伝子について、複数の独立するRCTデータセットについて検証し、OXT反応性との有意な関連を追試した。さらに、上述のサイトカイン濃度によって示されるOXT反応性もこの遺伝子との有意な関連を示した。(2)マウスモデルを用いた候補分子についての検証実験OXTとの相互作用が推定される分子の併用投与によってOXTの用量反応関係が変化するという仮説を検証するため、多頭飼育環境における自動的網羅的行動データ収集下での複数用量のOXT投与実験体制を開発した。