Development of a novel therapeutic agent of EV for pulmonary fibrosis by inducing lipofibroblast differentiation

呼吸器系治療薬として有効である可能性のある代謝調整剤は、実験室レベルでは効果が報告されているが、一般的な用量では十分な血中濃度は得られず、臨床検討でも有効性は示されていない。そこで培養系で高濃度薬剤により、線維芽細胞からlipofibroblastへの分化を誘導する。lipofibroblastは、肺のII型肺胞上皮細胞の幹細胞性維持のためのニッチ細胞として作用する。誘導したlipofibroblastではなく、分泌するEVを使用し治療応用に用いることで、従来のmetabolic reprogramingの抱える問題点を克服することが本検討の目的である。本年度は、in vitroのmetabolic reprograming により、薬剤Xと薬剤Yが、効率的にlipofibroblastを誘導することを明らかにした。それぞれで誘導されlipofibroblast由来のEVを用いて、in vitroの培養系で有効性の検証を行った。喫煙刺激で誘導される細胞老化、TGF-βで誘導される筋線維芽細胞分化誘導効果に対して、薬剤Yで分化誘導されたlipofibroblast由来EVのみが、効率的な抑制効果を示すことが明らかとなった、さらに薬剤Yで分化誘導されたlipofibroblast由来EVには気道上皮細胞及びII型肺胞上皮細胞に対して増殖作用を示すことがオルガノイド培養を用いることで明らかとなっている。この作用機序として、分離したEVの質量分析による検討から、アミノ酸取り込みにかかわる分子が関与している可能性が示唆されている。

呼吸器系治療薬として有効である可能性のある代謝調整剤は、実験室レベルでは効果が報告されているが、一般的な用量では十分な血中濃度は得られず、臨床検討でも有効性は示されていない。そこで培養系で高濃度薬剤により、線維芽細胞からlipofibroblastへの分化を誘導する。lipofibroblastは、肺のII型肺胞上皮細胞の幹細胞性維持のためのニッチ細胞として作用する。誘導したlipofibroblastではなく、分泌するEVを使用し治療応用に用いることで、従来のmetabolic reprogramingの抱える問題点を克服することが本検討の目的である。本年度は、in vitroのmetabolic reprograming により、薬剤Xと薬剤Yが、効率的にlipofibroblastを誘導することを明らかにした。それぞれで誘導されlipofibroblast由来のEVを用いて、in vitroの培養系で有効性の検証を行った。喫煙刺激で誘導される細胞老化、TGF-βで誘導される筋線維芽細胞分化誘導効果に対して、薬剤Yで分化誘導されたlipofibroblast由来EVのみが、効率的な抑制効果を示すことが明らかとなった、さらに薬剤Yで分化誘導されたlipofibroblast由来EVには気道上皮細胞及びII型肺胞上皮細胞に対して増殖作用を示すことがオルガノイド培養を用いることで明らかとなっている。この作用機序として、分離したEVの質量分析による検討から、アミノ酸取り込みにかかわる分子が関与している可能性が示唆されている。