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Kチャネルブロッカーの構造活性相関と心不全治療の可能性

K 通道阻滞剂的结构-活性关系及其治疗心力衰竭的潜力

基本信息

批准号：
09273227
负责人：
外山淳治
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09273227/
关键词：
抗不整脈薬心不全 Kチャネル活動電位

项目摘要

抗不整脈薬として使用あるいは開発されたKチャネルブロッカーであるd-sotalol,dofetilide,ibutilide,sematilide,almokalantなどはその基本骨格にmethanesulphonanilide(SO_2NHC_6H_6)を持つ。MS-551はd-sotalolのsulfonanilide骨格に代えてpyrimidindione骨格を持つ。強心薬Vesnarinoneはquinoline骨格(CONHC_6H_6)に加えて、cAMPに類似したN-C=O構造を持ち、PDE阻害作用と同時にKチャネル抑制作用を持つ。本年度は、第III群抗不整脈薬であるMS-551,E-4031,sematilideとPDE阻害剤vesnarinoneについて、活動電位波形と家兎心室筋I_k電流に対する薬物の性質の違いを検討した。vesnarinoneはMS-551と同様に、開放したKチャネルに結合してそれによるイオン電流を抑制するが、閉鎖したチャンネルからは解離する動態をとることが判明した。その結果、vesnarinoneは高頻度刺激時にも活動電位持続時間をさせ、sulfonanilide系であるE-4031とsematilideとは異なる作用を示した。以上の結果より、vesnarinoneは活動電位のプラトー相でI_k電流を抑制して高頻度刺激時にも活動電位持続時間を延長させること、このような性質は他の第III群抗不整脈薬物にはみられず、頻脈性不整脈に対する抗不整脈作用の点で有用であると考えられた。今後vesnarinone等のquinoline骨格を有する薬物の各種について同様の検討を加え、心不全などの病態における最適のKチャネルブロッカーの特性とそれが由来する構造について検討する。

Anti-pulse drugs are used to treat the basic structure of methanesulphonanilide(SO_2NHC_6H_6). MS-551 Vesnarinone is strong against quinoline (CONHC_6H_6), and it can enhance cAMP, N-C=O structure, PDE inhibition, and K inhibition. This year, we investigated the nature of the substance in the group III anti-distortion pulse components MS-551,E-4031,sematilide and PDE inhibitor vesnarinone, activity potential waveform and ventricular I_k current. VESNARINONE IS THE SAME, OPEN AND DISSOCIATED The results showed that vesnarinone had a different effect on the activity potential duration of E-4031 and sematilide when stimulated with high frequency. These results indicate that vesnarinone inhibits the I_k current of active potential and prolongs the duration of active potential when stimulated with high frequency. These properties are useful for other group III anti-pulse compounds. In the future, vesnarinone et al. will discuss the characteristics and origin of quinoline structure in various kinds of compounds.