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Mechanism of metabolic activation of xenobiotics in brain

脑内异生物质代谢激活机制

基本信息

批准号：
14572116
负责人：
KASUYA Fumiyo
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kobe Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14572116/
关键词：
Haloperidol Hemoprotein Peroxides Neuronaltoxicity Brain Accumulation 脳内蓄積性 MPP^+ヘムタンパク haloperidol ヘム鉄

项目摘要

Haloperidol is a clinically useful antipsychotic drug, but it has severe extrapyramidal side-effects. HPP^+, the active metabolite of haloperidol, may be involved in the development of drug-induced parkinsonism with chronic HP therapy. HPP^+ was formed by P-450 CYP3A4 in liver. HPP^+ found in rat brain following administration of HP may be formed peripherally and then be transported through the blood-brain barrier. However, HPP^+ in brain was also found to be formed by non-P450 hemoproteins in the presence of the peroxides. Further, HPP^+ was producted not by the nonheme metal ions but by metalloporphyrine in combination with the peroxides. Increase of lipid peroxide levels in rat brain with years of rat resulted in increasing generation of HPP^+ in rat brain homogenates. These findings suggest that formation of HPP+ from HP in human brain may increase with increasing age and it may be easy to cause Parkinson's disease in old age.

氟哌啶醇是一种临床上有用的抗精神病药物，但它有严重的锥体外系副作用。氟哌啶醇的活性代谢产物HPP ^+可能参与慢性HP治疗药物诱导的帕金森病的发生。HPP ^+在肝脏中由P-450 CYP3A4形成。在给予HP后，大鼠脑中发现的HPP ^+可能在外周形成，然后通过血脑屏障转运。然而，在过氧化物存在的情况下，脑中的HPP ^+也是由非P450血红素蛋白形成的。此外，HPP ^+不是由非血红素金属离子产生的，而是由金属卟啉与过氧化物结合产生的。随着大鼠年龄的增长，大鼠脑中脂质过氧化物水平的增加导致大鼠脑匀浆中HPP ^+的产生增加。提示HP在人脑中形成HPP+可能随年龄增长而增加，可能是老年人帕金森病的易感因素。

项目成果

期刊论文数量（20）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Metabolic bioactivation of cyclic amines and neurotoxicity

环胺的代谢生物活性和神经毒性

DOI：
发表时间：
2002
期刊：
Jpn.J.Forensic Toxicol 20
影响因子：
0
作者：
Kazuo Igarashi;Fumuyo Kasuya et al.;五十嵐一雄;堀田広一郎 et al.;Kazuo Igarashi
通讯作者：
Kazuo Igarashi

Kazuo Igarashi et al.: "Determination of cabergoline and L-dopa in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry"J.Chromatogr.B. 792. 55-61 (2003)

Kazuo Igarashi 等人：“使用液相色谱-串联质谱法测定人血浆中的卡麦角林和左旋多巴”J.Chromatogr.B.

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Use of in vivo microdialysis method for determining the brain transportation of foreign compounds

使用体内微透析方法测定外来化合物的脑转运

DOI：
发表时间：
2002
期刊：
Jpn.J.Forensic Toxicol 20
影响因子：
0
作者：
Koichiro Hotta et al.
通讯作者：
Koichiro Hotta et al.

In vivoマイクロダイアリシス法を用いた薬毒物の脳内輸送測定

使用体内微透析方法测量大脑中药物和毒物的转运

DOI：
发表时间：
2002
期刊：
Jpn.J.Forensic Toxicol. 20
影响因子：
0
作者：
Konoha K.;Imamura L.;Tsuda M.;Kawahara M.;堀田広一郎 et al.
通讯作者：
堀田広一郎 et al.

Determination of cabergoline and L-dopa in human plasma using LC-tandem MS

使用 LC-串联 MS 测定人血浆中的卡麦角林和左旋多巴

DOI：
发表时间：
2003
期刊：
J.Chromatogr.B 792
影响因子：
0
作者：
Y.An;Z.Gao;Z.Wang;S.Yang;J.Liang;Y.Feng;K.Kato;M.Nakano;S.Okada;K.Yamanaka;Kazuo Igarashi et al.
通讯作者：
Kazuo Igarashi et al.