指趾発生過程を指標にした催奇形性物質スクリ-ニング法の開発

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化学物質の催奇形性を評価する方法としては、実験動物の胎児の器官形成期に薬剤を投与して胎児の奇形の有無を妊娠末期に調べる方法が広く用いられている。しかし、動物種間で化学物質の催奇形性が大きく異なる場合もあり、この方法ではヒトでの催奇形性を必ずしも十分反映するとは言いがたい点があった。我々は、この点を補うために動物種間に共通するような発生上の一過程をendpointとした催奇形性物質のスクリ-ニング系の確立を目指して研究を進めてきたが、前年度までにラット胎児の肢芽上皮(外胚葉頂堤、AER)でのcーmyc蛋白の発現パタ-ンが上皮一間葉系相互作用及び肢芽成長を反映して様々な変化を示し、スクリ-ニング系のendpointとして用いることができることを明らかにした。本年度は既知の催奇形性物質の発現パタ-ンへの影響を調べて、ラット胎児に奇形を誘発する5ーazacytidine、cyclophosphamide、6ーaminonicotinamideでは、AER上でのcーmycの発現が減少するとともに、cーmyc発現パタ-ンに変化が生じること、ヒトでの催奇形性が疑われ、しかもラットに奇形を誘発しないcoumarin、thalidomideではAER上での発現減少だけが認められ、パタ-ンへの影響はないことを明らかにした。