機能性核酸DNA複合体形成によるシンクロナイゼーション活性化

通过功能性核酸-DNA复合物形成的同步激活

基本信息

  • 批准号:
    13022250
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.43万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2001 至 2002
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

背景:合成オリゴヌクレオチドは生体内においてmRNAあるいは2本鎖DNAと複合体を形成することによって、特異的に遺伝子発現阻害を行うことが可能であり、アンチセンス、アンチジーン法として新時代の医薬品への発展が期待されている。高い阻害効率を実現するため、これらの複合体の安定化が必要であり、特に、機能性核酸を利用した核酸間を共有結合で固定化するクロスリンク反応の適用が検討されている。我々は、効率的かつ特異的な反応が、目的の標的部位でのみ活性化される分子の開発を目指し、標的核酸との複合体形成→活性化→クロスリンク反応と一連の反応がシンクロナイズして誘起される、新規機能性核酸誘導体の開発を目指している。結果:標的塩基をシチジンとし、高い塩基選択性を実現するため、認識構造と反応部位を同一分子内に持つ機能性核酸2-アミノ-6-ビニルプリン誘導体を設計した。このビニル基を2本鎖DNA内で効率よく発生する安定前駆体としてフェニルスルフォキシド体、ならびにフェニルスルフィド体を用いることによって、「シンクロナイゼーション活性化」機構による機能発現を立案した。フェニルスルフォキシド体を組み込んだオリゴDNAは効率的なクロスリンクを実現した。シンクロナイゼーション活性化概念を最も理想的な形で実現したのはフェニルスルフィド体(X=2-COOH)であった。つまり、この分子は非常に安定でチオールやアミンなどの強い求核剤とは全く反応しないが、相補的DNAとのハイブリダイゼーションによって速やかにクロスリンクを形成した。二本鎖内でシトシンのアミノ基とカルボキシル基によるpush-pull機構による活性化によりビニル基が再生し、引き続きクロスリンク反応が起こったものと考えられる。上記の検討によって、二本鎖内での分子シンクロ活性化の概念を確立した。さらに反応効率の高いダブル活性化構造を開発することもできた。現在これらのin vivoへの利用を計画中である。遺伝子そのものへの特異的反応を実現するため三本鎖形成クロスリンク反応を検討した。三本鎖の遠い側のフリップアウトした塩基に接近させるためエチルおよびブチルスペーサーで糖部に連結した化合物を用いて検討したところ、エチルスペーサー化合物はTA塩基対のアデニンとブチルスペーサー化合物はGC塩基対のシトシンと非常に高い選択性で反応することが明らかになった。
Background: Synthetic DNA synthesis in vivo mRNA and DNA lock DNA complex is formed into a specific gene. It's possible that the remaining child will be hindered by the action.チジーン法としてNew era of medical medicine products and への発 exhibition がanticipation されている. High damage-blocking efficiency, high damage resistance, necessary stabilization of the complex, special features, and functional core The acid is used to immobilize the shared binding between nucleic acids and is suitable for use in reverse reaction. 々は, efficient かつ specific な reaction が, target の target site で の み activation さ れ る molecule の発 を aim し, target nucleic acid と の complex formation→ Activation→クロスリンク濜と一连の濜がシンクロナイズしてinducing される, the newly regulated functional nucleic acid inducer の开発を Eye refers to している. Result:Target 婩尩をシチジンとし, 高い塩典択性を実现するため, cognitive structure and reaction department It is designed to maintain the functional nucleic acid 2-Amin-6-Hydrology inducer within the same molecule.このビニルを2 this lock DNA internal efficiency よく発生する stabilize the former 槆体 としてフェニルスルフォキシド体, ならびにフェいることによって、「シンクロナThe "Essentials Activation" organization has now registered its functions. The efficiency of the フェニルスルフォキシド体をgroup み込んだオリゴDNAは efficiency. The concept of シンクロナイゼーション activation is the most ideal な-shaped でのNow したのはフェニルスルフィドbody (X=2-COOH) であった. The molecular structure is very stable and stable.が、The complementary DNA とのハイブリダイゼーションによってspeedやかにクロスリンクをforms した. The second key is the push-pull mechanism of the two locks. Sexualized によりビニルbased が regeneration し, cited き続きクロスリンク Reflection 応が出こったものと卡えられる. The concept of the activation of the molecular molecule in the second lock is established. It has a high reaction efficiency and a high activation structure. Now we are planning to use it in vivo. The special を実 appearance of the remaining そのものへのするためthree locks formed the クロスリンク Reflection を検した. Sanbensuo's far side is close to it The ブチルスペーサーでsugar part is linked to the した compound を いて検したところ、エチルStructural compound G C婩対のシトシンと是高い选択性で濜することが明らかになった.

项目成果

期刊论文数量(24)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
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专利数量(0)
Taniguchi, Yushuke, Takahashi, Ryo, Kodama, Keiji, Senko Yusuke, Maeda, Minoru, Sasaki, Shigeki: "Selective formation of non-natural type triplexes containing TA interrupting sites with the TFO incorporating W-shape nucleic acid (WNA) analogs"Nucleic Acid
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    0
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Nagatsugi, Fumi, Usui, Daisaku, Kawasaki, Takeshi, Maeda, Minoru, Sasaki, Shigeki: "Selective Reaction to a Flipping Cytidine of the Duplex DNA Mediated by Triple Helix Formation"Bioorg & Med.Chem Lett.. 11(3). 343-345 (2001)
Nagatsugi、Fumi、Usui、Daisaku、Kawasaki、Takeshi、Maeda、Minoru、Sasaki、Shigeki:“对三螺旋形成介导的双链 DNA 翻转胞苷的选择性反应”Bioorg
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    0
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Sasaki, S., Yamauchi, H., Nagatsugi, F., Takahashi, R., Taniguchi, Y., Minoru M.: "W-Shape Nucleic Acid (WNA) for Selective Formation of Non-Natural Anti-Parallel Triplex Including a TA Interrupting Site"Tetrahedron Letters. 42(39). 6915-6918 (2001)
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Nagatsugi, Fumi, Tokuda, Natsuko, Maeda, Minoru, Sasaki, Shigeki: "A New Reactive Nucleoside Analog for Highly Reactive and Selective Cross-linking Reaction to Cytidine Under Neutral Conditions"Bioorg & Med.Chem Lett.. 11(19). 2577-2579 (2001)
Nagatsugi、Fumi、Tokuda、Natsuko、Maeda、Minoru、Sasaki、Shigeki:“一种新的反应性核苷类似物,可在中性条件下与胞苷进行高度反应性和选择性交联反应”Bioorg
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  • 发表时间:
    2014
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  • 作者:
    渡部 卓磨;渕 靖史;佐々木 茂貴
  • 通讯作者:
    佐々木 茂貴

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