エイズ脳症の発症に関与する分子生物学的機序の解析

本研究は、HIVに感染することにより、神経細胞やアストロサイトなどの細胞内でどのように情報が伝達され、最終的には神経細胞がアポトーシスに至るかという過程について、その分子生物学的機序を解析し、かつこれらの細胞間のサイトカインなどによる制御機構、いわゆる"細胞間クロストーク"(細胞相互間の情報伝達)の機序を解明することを主眼とするものである。平成14年度は、アストロサイトにおける情報伝達をさらに詳細に検討するとともに、1)神経細胞とアストロサイト間のクロストークに関する分子生物学的機序の解析、2)神経細胞のアポトーシスを抑制する因子の解析を合わせて目標とした。アストロサイトの細胞系(U251)にCXCR4受容体を発現させた細胞系(U251-R4)を樹立した。CXCR4のナチュラルリガンドであるSDF-1〓を用いて、U251-R4を刺激し、受容体直下の細胞内情報伝達に関して検討を行った。MAPKに関しては、ERK1/2のリン酸化は認められたが、p38およびJNKのリン酸化は検出できなかった。さらにSDF-1〓刺激直後からPI3Kのチロシンリン酸化が認められた。さらにCXCR4受容体は、それ自身はキナーゼではないので、PI3Kなどの一連のチロシンリン酸化に関与するチロシンキナーゼに関して検討を行った結果、JAKファミリーの一つであるJAK2が受容体刺激直後から、チロシンリン酸化される証拠を得た。さらにSDF-1〓刺激により、TNF〓〓などのサイトカイン産生にいたる情報伝達系の解析を行った。さらに現在SDF-1〓刺激によるCXCR4情報伝達系を抑制するシステムについて解析を試みている。

本研究は、HIVに感染することにより、神経細胞やアストロサイトなどの細胞内でどのように情報が伝達され、最終的には神経細胞がアポトーシスに至るかという過程について、その分子生物学的機序を解析し、かつこれらの細胞間のサイトカインなどによる制御機構、いわゆる"細胞間クロストーク"(細胞相互間の情報伝達)の機序を解明することを主眼とするものである。平成14年度は、アストロサイトにおける情報伝達をさらに詳細に検討するとともに、1)神経細胞とアストロサイト間のクロストークに関する分子生物学的機序の解析、2)神経細胞のアポトーシスを抑制する因子の解析を合わせて目標とした。アストロサイトの細胞系(U251)にCXCR4受容体を発現させた細胞系(U251-R4)を樹立した。CXCR4のナチュラルリガンドであるSDF-1〓を用いて、U251-R4を刺激し、受容体直下の細胞内情報伝達に関して検討を行った。MAPKに関しては、ERK1/2のリン酸化は認められたが、p38およびJNKのリン酸化は検出できなかった。さらにSDF-1〓刺激直後からPI3Kのチロシンリン酸化が認められた。さらにCXCR4受容体は、それ自身はキナーゼではないので、PI3Kなどの一連のチロシンリン酸化に関与するチロシンキナーゼに関して検討を行った結果、JAKファミリーの一つであるJAK2が受容体刺激直後から、チロシンリン酸化される証拠を得た。さらにSDF-1〓刺激により、TNF〓〓などのサイトカイン産生にいたる情報伝達系の解析を行った。さらに現在SDF-1〓刺激によるCXCR4情報伝達系を抑制するシステムについて解析を試みている。