Russell body形成・分解の分子機構と細胞応答

罗素体形成和分解的分子机制和细胞反应

基本信息

  • 批准号:
    14037219
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

アンチトロンビン(AT)遺伝子変異Cys95Arg(ATC95R)のheterozygoteでは血中AT抗原量が正常の半分に減少することから、変異分子の分泌障害が推定される。我々はATC95R安定発現CHO細胞株を樹立し、その細胞内分子動態を解析した結果、分泌速度が野性型の約1/50に低下していること、細胞内分解を受けずに高マンノース型糖鎖のまま蓄積していること、蓄積部位は細胞内に新規に形成された顆粒状構造の内部であることを明らかにした。この特異な顆粒状構造物はRussell bodyに類似しているが、免疫電顕による観察などから小胞体に由来すると推定された。当初、我々は変異型AT分子がプロテアソームで分解されると予想したが、結果はそれとは全く異なる極めて興味深いものであった。さらに解析を進めた結果、ATC95R分子は細胞内で分子間ダイマーを形成していること、小胞体分子シャペロン、GRP78と結合していること、アグリソームのような凝集体は形成していないことを明らかにした。ATC95Rでは変異により1ケ所の分子内ジスルフィド結合(C21-C95)が失われ、かわりに、余分なCys残基により分子間ジスルフィド結合を生ずることが推定される。そこで、AT分子内の6個のCysをそれぞれArgに置換した変異ATと、各ジスルフィド結合を形成するペアのCysを二つともArgに置換した変異ATをそれぞれ発現するCHO細胞株を樹立した。その結果、単一のCysをArgに置換した場合に細胞外分泌速度の低下と細胞内蓄積が認められ、細胞内蓄積におけるCys残基の重要性が裏付けられた。このように、ATC95Rは変異蛋白が細胞内分解を受けない極めてユニークなAT欠乏症モデルであり、また、タンパク質の品質管理機構、小胞体ストレス応答機構、Russell body形成のモデルとしても有用性が期待される。
ア ン チ ト ロ ン ビ ン (AT) heritage 伝 sub - different Cys95Arg (ATC95R) の heterozygote で は AT antigen in blood volume が normal の half に reduce す る こ と か ら, - different molecular の secretion handicap of presumption が さ れ る. I 々 は ATC95R settle 発 now CHO cell lines を し, そ の intracellular molecular dynamic を し た results, about 1/50 of that type speed が feral の に low し て い る こ と, cell decomposition を け ず に high マ ン ノ ー ス type sugar lock の ま ま accumulation し て い る こ と and accumulate は intracellular に new rules に form さ れ の た granular structure The ministry である に とを Ming ら に た た. こ の specific な granular structure は Russell body に similar し て い る が, immune electric 顕 に よ る 観 examine な ど か ら small cell body に origin す る と presumption さ れ た. AT the beginning, I 々 は variations AT the molecular alien が プ ロ テ ア ソ ー ム で decomposition さ れ る と to think し た が, results は そ れ と は く all different な る extremely め て tumblers deep い も の で あ っ た. さ ら に parsing を into め た results, ATC95R molecular は intracellular で intermolecular ダ イ マ ー を form し て い る こ と, small cell body molecular シ ャ ペ ロ ン, GRP78 と combining し て い る こ と, ア グ リ ソ ー ム の よ う な coagulation collective は form し て い な い こ と を Ming ら か に し た. ATC95R で は - different に よ り 1 ケ の intramolecular ジ ス ル フ ィ ド combination (C21 - C95) lost が わ れ, か わ り に, yu な Cys residue に よ り intermolecular ジ ス ル フ ィ ド combining を raw ず る こ と が presumption さ れ る. そ こ で, an intramolecular の six の Cys を そ れ ぞ れ Arg に replacement し た - vision AT と, various ジ ス ル フ ィ ド combined を form す る ペ ア の Cys を two つ と も Arg に replacement し た - vision AT を そ れ ぞ れ 発 now す る CHO cell lines を set し た. そ の result, 単 の Cys を Arg に replacement し た occasions に exocrine cells low speed の と intracellular accumulation が recognize め ら れ, intracellular accumulation に お け る Cys residue in importance の が pay け ら れ た. こ の よ う に, ATC95R は - different protein decomposition を が cell by け な い extremely め て ユ ニ ー ク な AT owe lack disease モ デ ル で あ り, ま た, タ ン パ ク の quality management agencies, small cell body ス ト レ ス 応 a institutions, Russell body form の モ デ ル と し て も usefulness が expect さ れ る.

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Tanaka Yuki: "Intracellular Accumulation of Antithrombin Morioka (C95R), A Novel Mutation Causing Type I Antithrombin Deficiency"Journal of Biological Chemistry. 277. 51058-51067 (2002)
田中由纪:“抗凝血酶盛冈 (C95R) 的细胞内积累,一种导致 I 型抗凝血酶缺乏的新型突变”生物化学杂志。
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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