糖鎖異常による先天性筋ジストロフイーの分子生物学的病態解析

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糖鎖異常と筋ジストロフィー、神経細胞移動障害の関係を明らかにするために、これまで福山型筋ジストロフィー(FCMD)原因遺伝子産物フクチンとmuscle-eye-brain病(MEB)原因遺伝子産物POMGnT1の機能を解析してきた。フクチンの糖鎖修飾酵素としての活性を見出すため、フクチン強制発現細胞、あるいはECMD患者の細胞を用い、マンノース転移活性、GlcNAc転移活性、ガラクトース転移活性を測定した。FCMD患者の線維芽細胞において、ガラクトース転移活性が健常コントロールと比較し、若干低下していることがわかった。患者サンプルを増やしてこの活性低下の意義を追求する必要がある。一方で、糖基質およびターゲットとなるタンパク質を明らかにするため、2次元電気泳動システムとBiacoreを用いた測定系を立ち上げた。POMGnT1遺伝子のマウスの相同遺伝子を単離した。フクチン遺伝子のキメラマウスについては、作成が完了し、病態解析を行った。一方でコンディショナルノックアウトマウスの作成に向け、ターゲティングベクターを構築した。現在ES細胞に導入し、スクリーニング中である。国内、海外から福山型筋ジス、muscle-eye-brain病、Walker-Warburg症候群の症例を広く集め、POMGnT1遺伝子の変異の有無を検索した。いくつかの新たな変異を見出し、変異の種類と症状の関係、特に水頭症との緩い関係が見出された。GalT-I、GalT-II各糖転移酵素遺伝子の変異の有無を検索したが、現在のところ見出されていない。