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ヒト樹状細胞活性化因子TSLPを用いた新規腫瘍特異的免疫療法の開発

使用人树突状细胞激活剂 TSLP 开发新型肿瘤特异性免疫疗法

基本信息

批准号：
18015028
负责人：
渡部則彦
金额：
$ 6.91万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015028/
关键词：
癌免疫細胞・組織生体分子分化・増殖

项目摘要

腫瘍抗原特異的T細胞のin vitroでの増殖誘導法の確立を目指して、thymic stromal lymphopoietin (TSLP)によるT細胞の増殖誘導機構の解析を平成18年度に引き続き行なった。TSLPにより活性化されたDC (TSLP-DC)では共刺激分子であるOX40リガンドとOX40の発現がともに誘導され、それらの発現がTSLP-DCによるT細胞の増殖誘導に必要であることが明らかとなった。一方、TSLPとToll様受容体(TLR)リガンドにて刺激したDCでは、IL-23の発現が誘導され、その活性化したDCによって、IL-17産生T細胞への分化誘導がおこることも明らかとなった。また、TSLP-DCと自家CD8T細胞の共培養にIL-7を添加すると、増殖誘導が増強され、セントラルメモリーCD8T細胞への分化誘導が促進された。以上から、IL-7添加下での腫瘍抗原ペプチドパルスTSLP-DCまたはOX40リガンド+MHC発現細胞による腫瘍抗原特異的CD8T細胞の増殖誘導が有望と考えられた。一方、私達は、ヒトTSLPがDC活性化を介してT細胞の分化誘導に重要な役割を果たしていること報告してきたが、まずヒトCD4T細胞において、naiveなT細胞では、TSLPに対する機能的な受容体を発現していないが、T細胞受容体刺激にてTSLP受容体がCD4T細胞に発現誘導され、T細胞の増殖が増強されることを明らかにした。そして、ヒトCD8T細胞においても同様に、T細胞受容体刺激にてTSLP受容体が発現誘導されることを明らかにした。この誘導はCD4T細胞と比較し一過性でありT細胞受容体刺激の強度に依存して生じた。TSLP受容体を発現したCD8T細胞は、TSLPの添加によりDCを介さずとも、抗CD3抗体+抗CD28抗体刺激下において、その増殖誘導が増強された。CMV既感染のHLA-A2402陽性ドナー血単球由来のDCにCMV特異的pp65ペプチドをパルスした場合、IL-2添加と比較して、TSLPを添加することで、非特異的なCD8T細胞の増殖誘導が抑制され、CMV特異的CD8T細胞の増殖を優位に誘導できることが明らかとなり、腫瘍抗原ペプチドを用いた腫瘍抗原特異的CD8T細胞の増殖にも応用できる可能性が示唆された。

Establishment of a method for inducing proliferation of tumor antigen specific T cells in vitro and analysis of the mechanism for inducing proliferation of T cells by thymic stromal lymphocyte protein (TSLP) TSLP-DC is a costimulatory molecule that is necessary for the induction of T cell proliferation due to the activation of TSLP-DC and the development of TSLP-DC. TLP and Toll Receptors (TLR) are stimulated to induce DC differentiation, IL-23 production is induced to activate DC differentiation, IL-17 production is induced to differentiate. In addition, TSLP-DC and CD8 T cells co-culture with IL-7, proliferation induction and differentiation induction of CD8 T cells The proliferation induction of CD8 T cells specific for tumor antigen in OX40 +MHC producing cells is expected to be investigated in the presence of IL-7 In one aspect, TSLP mediates DC activation and induces T cell differentiation, which is important for T cell differentiation. In another aspect, TSLP mediates CD4 T cell activation and induces T cell proliferation. In another aspect, TSLP mediates CD4 T cell differentiation and induces T cell proliferation. CD8 T cells are stimulated by TSLP receptors. The induction of CD4 T cells depends on the intensity of the host stimulation. CD8 T cell proliferation induced by TSLP receptor development, DC induction and anti-CD3 antibody + anti-CD28 antibody stimulation CMV infected HLA-A2402-positive cells derived from DCs, CMV-specific pp65 cells, IL-2 addition, TSLP addition, suppression of non-specific CD8 T cell proliferation induction, CMV-specific CD8 T cell proliferation induction The possibility of proliferation of CD8 T cells specific for tumor antigen selection was demonstrated.