機能性精神疾患の皮質錐体細胞回路障害のtwo hit model仮説の構築

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【背景】、遺伝的脆弱性と環境因による情報伝達系機能の発達過程の歪みが、機能性中枢疾患の病態に重要であり、脆弱性を補正する働きが情報伝達系形成過程の歪みを形成する可能性を示してきた。【目的】形質膜上に分布する機能性蛋白複合体の輸送蛋白に焦点を定め、イノシトール三燐酸(IP3)及びGABA_A受容体γ2subunit(SU)の輸送担体であるphospholipase C related inactive protein-1 (PRIP-1)蛋白をコードするPRIP-1遺伝子欠損マウス(PRIP-1KO)を用い、神経伝達物質遊離に対するPRIP-1蛋白機能の関与を検討した。【結果】8週齢の雄性PRIP1-KOで自発性けいれんを検出し、てんかん性放電は1200回/日の頻度であった。Diazepam(DZP)はPRIP-1KOの放電頻度を減少した。最大電撃けいれんに対するPRIP-1KOのDZP感受性はwild-typeと比較し低い。PRIP-1KO脳のスライスパッチでは、DZPによるmIPSC増加作用に対するPRIP-1KOの感受性変化はなかった。細胞質分画及び形質膜・祖面小胞体分画のGABAA受容体構成SU分布量に変化無く、PRIP-1KOの細胞質分画及び祖面小胞体分画のIP3受容体IP3R-1とIP3R-3の発現量が増加した。グルタミン酸遊離は変化せず、GABA遊離はPRIP-1KOで増加した。PRIP-1KOの遊離増加はIP3R関連性GABA開口分泌成分の増加であった。【考察】PRIP-1KOはGABA系及びIP3R系機能の情報伝達系機能に障害を持つ新たな自発性てんかんモデルの可能性がある。PRIP-1はGABAA受容体γ2SUの輸送担体であるが、GABAA受容体構成SUの形質膜輸送の変化、DZP感受性変化もなく、自発性けいれんに対しDZP感受性の低下から、PRIP-1KOのてんかん発現にGABA系以外の情報伝達系変化が関与する可能性がある。PRIP-1輸送に関与するIP3受容体の解析では、PRIP-1KOのIP3受容体関連性CICR機能が亢進する結果を得た。本研究はPRIP-1のIP3結合はIP3の緩衝機能を担う可能性を示唆する。ヒトてんかんから同定した変異遺伝子導入モデルラット(6系統)、ノックインモデルマウス(1系統)を作出し、自発性痙攣意外に異常のない遺伝子欠損モデル動物4系統で、てんかんの病態を解析している。解析結果から、一遺伝子の変異・欠損が多くの遺伝子発現・蛋白発現に影響し、発達過程で中枢神経系に特異的伝達機能変化をもたらし、特発性てんかんを起こすのであろうと考えている。