ユビキチンプロテオソーム系によるクロマチン構造の変換機構の解析

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本研究では、ユビキチン・プロテアソーム系によるクロマチン構造制御メカニズムを解明することを目的とする。これまでに、クロマチン構造を制御する新規ユビキチンリガーゼNRDFの解析を行ってきたが、NRDFと同様にエストロゲン受容体に結合するユビキチンリガーゼであるCHIPに着目して今年度は解析を行った。CHIPはタンパク質の品質管理をするユビキチンリガーゼとして知られていたが、我々は乳がん患者のサンプルを用いて、乳がんの進行に伴いCHIP発現量が減少することを明らかにした。この結果から、CHIPは乳がん進行に抑制的に働いていることが示唆された。CHIPの発現が多い乳がん細胞をヌードマウスの皮下に移植すると、乳がん組織は小さいままであるが、CHIPの発現を抑制すると乳がん組織は大きくなり、転移も誘導されることが証明された。この分子メカニズムを解析したところ、CHIPは乳がんの進行・転移に関与するたんぱく質を制御していることが明らかになった。とくに、乳がんの転移については、CHIPがAIB1という転写共役因子を直接分解することによって、転移に関わるSmadやTwistといった因子の転写が抑制されることが判明した。また、CHIPの発現が弱い細胞では、CHIPプロモーターのDNAメチル化率が高度であり、クロマチン状態も凝集していることが明らかとなった。以上の結果から、CHIPの発現量が乳がんの進行に重要であることを初めて明らかにすることができた(Nature Cell Biology, 2009)。また、CHIPの発現を元に戻すことが、乳がんの新たな治療になることが示唆された。