前駆体BDNFによる神経回路の形成と機能に対する負の制御とその生理的役割

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平成21年度前駆体BDNFによる神経回路形成と機能に対する負の制御とその生理作用BDNFの一塩基多型SNPの脳機能への影響を知るため、研究代表者らは、そのノックインマウスを作製して解析を進めている。蛋白質のdisordered structureを予測するPONDERを用いてSNPによるアミノ酸置換の影響を解析した。その結果、前駆体BDNF(proBDNF)から成熟型BDNF(mBDNF)へのプロセッシング部位に近い変異を見出した。この変異をもつヒトBDNF遺伝子のノックインマウスを作製し、さらには、その変異型BDNF組換え蛋白質を調整した。ノックインマウスの海馬および大脳皮質のBDNFを解析した結果、proBDNF→mBDNFの反応が著しく阻害されていた。つまり、このマウスはmBDNFに比べてproBDNFが過剰となったモデルマウス(BDNFpro/pro)であった。proBDNF→mBDNF反応が非効率となったCR-BDNF(cleavage resistant-BDNF)の作用を培養神経細胞下で検討した。mBDNFには小脳穎粒神経細胞に対する生存維持作用、前脳基底野コリナージック神経細胞に対する樹状突起伸展作用、海馬興奮性神経細胞のスパイン密度の増加が見出され、過報に一致した。しかし、CR-proBDNFを同様に添加したとき、上記の神経細胞に対する作用はmBDNFに相反しており、海馬神経細胞のスパイン密度の低下、スパイン退縮が定量的に見出された。以上の結果は、proBDNF→mBDNF反応の神経回路形成における役割、proBDNFとmBDNFの相反的関係を示唆する。