高感度リン酸化プロテオミクスによるmTOR阻害剤に対するコンパニオン診断薬の開発

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本研究は腎細胞がん患者に対するmTOR阻害剤を用いた治療におけるコンパニオン診断薬の開発を目的としている。具体的には培養細胞株を用いて、mTOR阻害剤の感受性決定因子を探索後、それらがコンパニオン診断薬の標的となりうるかを検討した。具体的には、１０種の腎細胞がん細胞株を用いて一次治療で用いられるTemsirolimusへの感受性を調べ、感受性群及び耐性群へ分類後、各細胞株のプロテオーム、リン酸化プロテオームのデータを得た。感受性と相関のあるたんぱく質の発現、リン酸化を感受性決定因子の候補とし、それぞれのタンパクの発現調節が薬剤感受性に影響を及ぼすかを検討した。結果として１つのたんぱく質の発現と１つのたんぱく質のリン酸化がmTOR阻害剤の感受性に寄与することが示唆され、各たんぱく質を恒常的に抑制した細胞株を樹立し、足場非依存性増殖のアッセイ系で確認すると、そのうちの１つはmTOR阻害剤への感受性を変えることが分かった。また２つのたんぱく質を一過性に発現抑制した細胞内ではmTORシグナル系が抑制されることも分かり、mTOR経路への依存性が減少することでmTOR阻害剤への感受性が変わる可能性が示唆された。