Keap1-Nrf2系による肥満脂肪組織における炎症制御機構の解明

Keap1-Nrf2系统阐明肥胖脂肪组织的炎症控制机制

• 批准号: 16K19046
• 负责人: 柳下 陽子
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K19046/
• 关键词: 脂肪炎症; Nrf2; 肥満; ストレス; 生体分子; 糖尿病

本研究計画では、肥満病態の中核をなす脂肪炎症に着眼し、酸化ストレス応答において中心的な生体防御機構を発揮するKeap1-Nrf2系が、本来より知られる抗酸化作用を介さずに、免疫調節因子として直接脂肪炎症を抑制する可能性を追求することを研究の目的とした。申請者はこれまで肥満モデルマウスを用いた解析から、Nrf2 活性化による強力な肥満抑制やインスリン抵抗性改善作用を明らかにしてきたが、分子機序については不明であった。そこで本研究を通しNrf2 による脂肪炎症抑制の分子機序の解明、さらに肥満治療の新たな可能性の検討を目指した。肥満マウスモデルとして高脂肪食負荷モデルと遺伝子改変肥満モデルであるdb/dbマウスを導入した。またNrf2活性化マウスとしてNrf2の抑制制御因子であるKeap1遺伝子の発現量を減少させた遺伝子改変マウスを作出し実験に用いた。解析の結果、高脂肪食負荷モデルおよびdb/dbの両モデルマウスにおいて、Nrf2活性化は脂肪組織の炎症関連遺伝子の発現量や炎症に伴う脂肪細胞のアポトーシスを強く抑制することがわかった。次に責任臓器の解明を目指し、臓器特異的遺伝子改変マウス（マクロファージ特異的Nrf2活性化マウス及び脂肪細胞特異的Nrf2活性化マウス）を作出し高脂肪食負荷モデルにおける脂肪組織炎症の解析を行なった。その結果、マクロファージ特異的Nrf2活性化マウス及び脂肪細胞特異的Nrf2活性化マウスの両マウスで高脂肪食負荷後の脂肪炎症が抑制されることが明らかとなり、Nrf2活性化による脂肪炎症抑制には炎症性細胞及び脂肪細胞の両細胞の関与があることが示唆された。

This study aims to investigate the potential of the Keap1-Nrf2 system, which is known to mediate anti-acidification and immunoregulatory factors in the development of cellular defense mechanisms in the pathogenesis of lipoinflammation, acidification and response. The applicant has the ability to analyze and activate Nrf2, and the ability to inhibit Nrf2 and improve Nrf2 resistance has the ability to identify and sequence Nrf2. This study aims to elucidate the molecular mechanism of fat inflammation inhibition through Nrf2 and to explore new possibilities for fat therapy. The fat content of the food is high, and the fat content is low. Nrf2 activation and inhibition factors can be used to reduce the production of Nrf2 protein. Results of the analysis: high fat load, db/db, Nrf2 activation, production of inflammation-related proteins in subcutaneous fat, and strong inhibition of inflammation-associated adipocyte dysfunction The analysis of subcutaneous fat inflammation caused by high fat food load was carried out in response to the detection of organ-specific Nrf2 activation and adipocyte-specific Nrf2 activation The results showed that Nrf2 activation was specific for fat cells and adipocyte specific for fat cells. Nrf2 activation inhibited fat inflammation after high fat load.

项目成果

Nrf2によるグリコーゲン分枝鎖酵素遺伝子発現制御機構の解明

阐明Nrf2对糖原支链酶基因表达的调控机制

• 发表时间: 2016
• 作者: 相川享;宇留野晃;柳下陽子;山本雅之
• 通讯作者: 山本雅之

Nrf2 Improves Leptin and Insulin Resistance Provoked by Hypothalamic Oxidative Stress.

• DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.064
• 发表时间: 2017-02
• 期刊: Cell reports
• 影响因子: 8.8
• 作者: Yoko Yagishita;A. Uruno;T. Fukutomi;Ritsumi Saito;D. Saigusa;J. Pi;A. Fukamizu;F. Sugiyama

糖尿病におけるKeap1-Nrf2系の役割「日本糖尿病学会共催シンポジウム 病気と生化学：個体レベルでの糖代謝調節機構と糖尿病」

Keap1-Nrf2系统在糖尿病中的作用《日本糖尿病学会联合研讨会：疾病与生化：个体水平的葡萄糖代谢调节机制与糖尿病》

• 发表时间: 2016
• 作者: 宇留野晃;柳下陽子;山本雅之
• 通讯作者: 山本雅之