脂肪毒性抑制機構としての脂肪滴-オートファジー相互作用の解明と治療への応用

阐明脂滴-自噬相互作用作为抑制脂毒性的机制及其在治疗中的应用

• 批准号: 17K16083
• 负责人: 山本 毅士
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16083/
• 关键词: オートファジー; オートファジーフラックス; 脂肪滴; リソソーム; ミトコンドリア; 尿細管; 脂肪毒性

オートファジーはリソソームにおける細胞質成分分解機構であり、細胞恒常性維持に重要な役割を果たす。われわれは、高脂肪食（HFD）によりオートファジーへの依存性が高まるがリソソーム障害からオートファジーがスムーズに機能せず腎障害につながるという、新しい腎脂肪毒性機序を報告した（JASN 2017 T Yamamoto, Y Takabatake, et al.）。今回の研究課題では、臨床で頻用されるエパデール（EPA）の効果とその機序についてin vivo（マウスモデル）およびin vitro（マウス近位尿細管培養細胞）を用いて検討した。EPA併用はマウス腎近位尿細管において、HFDによるリソソーム内リン脂質蓄積を減少させ、ミトコンドリア障害・炎症・腎繊維化を軽減させ、一方で脂肪滴形成を促した。オートファゴソーム可視化マウスを用いた検討により、EPA併用はHFDによるオートファジーフラックス停滞を解消した。近位尿細管培養細胞においてもEPAはパルミチン酸（PA）によるフラックス障害と細胞傷害を軽減した。さらに蛍光標識飽和脂肪酸を用いたpulse chase assayから、PA投与でリソソーム内に蓄積する脂肪酸がEPA併用時には脂肪滴へ貯留することが判明した。以上より、EPAは飽和脂肪酸を細胞保護的な脂肪滴内に囲い込むことによって、リソソーム障害を軽減しオートファジーフラックスと細胞機能を回復させることがわかった。

オートファジーはリソソームにおける細胞質成分分解機構であり、細胞恒常性維持に重要な役割を果たす。高脂肪饮食（HFD）的要求照顾者，高脂肪饮食（HFD）的依赖性，高脂肪饮食的要求照顾者，高脂肪饮食的依赖性，高脂肪饮食的依赖性，高脂肪饮食的能力，高脂肪饮食的依赖性，高脂肪饮食的依赖性，高脂肪饮食回灌研究主要包括体外循环、临床应用中使用的EPA（美国环保署）替代品的顺序和体外培养EPA适用于糖尿病患者近位输尿管狭窄症，HFD适用于糖尿病患者内分泌失调症，放射性核素放射性损伤·解毒·铼中毒症，一方可促进脂肪形成。护理人员的医疗费用可由美国环境保护署（EPA）使用的HFD医疗护理人员的医疗费用由美国环境保护署（EPA）使用的HFD医疗护理人员的近位尿小管上皮细胞增生症是由EPA（美国环保署）提供的一种非典型增生性疾病，它损害了上皮细胞的正常功能。荧光增白剂荧光增白剂和残留脂肪酸用脉冲追踪法测定，PA法与荧光增白剂内标法测定脂肪酸，EPA法用荧光增白剂测定脂肪酸，PA法测定脂肪酸。以上各项要求，EPA补充和脂肪酸细胞保护的脂肪内分泌失调症，糖尿病患者的非功能性损害，护理人员的非功能性损害，以及脂肪细胞的功能恢复。

项目成果

イコサペント酸エチルは高脂肪食によるオートファジーフラックス障害を解除し腎脂肪毒性を軽減する

二十碳五酸乙酯可缓解高脂饮食引起的自噬通量损伤，并降低肾脂毒性。

• 发表时间: 2017
• 作者: 山本 毅士;高畠 義嗣;南 聡;高橋 篤史;難波 倫子;酒井 晋介;藤村 龍太;松田 潤;木村 友則;新村 文男;松阪 泰二;猪阪 善隆
• 通讯作者: 猪阪 善隆