Rho-Typ GTPasen in der Aktivierung von Antigen-Rezeptoren des Lymphozyten-Zytoskeletts

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Der Rho-GTPase Aktivator Vav1 ist von essentieller Bedeutung für die Entwicklung und Funktion von T-Zellen. Durch die Analyse Vav-defizienter Mäuse konnten wir zeigen, daß Vav1 in T-Zellen einen Signalweg reguliert, der die Aktivierung des T-Zellrezeptors mit der Reorganisation des Aktin-Filamentsystems verknüpft. Die Aktivierung dieses Vav1-regulierten Signalwegs induziert Antigen-Rezeptor-Capping, ein Vorgang der mit hoher Wahrscheinlichkeit entscheidend für T-Zellproliferation, Interleukin-2 Synthese und Selektion bzw. Apoptose von Thymozyten ist. Unsere Ergebnisse haben somit auch, via Vav1, eine neue Funktion von Rho-GTPasen in T-Zellen definiert. Zusätzlich haben wir gefunden, daß Vav2, ein Vav1-Homolog, vermutlich einige Funktionen von Vav1 in Vav1-defizienten Lymphozyten übernehmen kann und daß in Vav1/Vav2-doppel-defizienten Tieren die Entwicklung, Proliferation und Ca++-Signale der Lymphozyten gestört sind. In diesem Projekt wollen wir (1) weitere Antigen-Rezeptor-abhängige Zytoskelett-Funktionen von Vav1 und Vav2 in Lymphozyten aufklären, die direkten Vav-Effektor-GTPasen (2) biochemisch und (3) genetisch identifizieren, (4) die durch diese GTPasen aktivierten Signalwege bestimmen und (5) die Bedeutung der verschiedenen Vav-Proteine an der intrazellulären Lokalisation der Rho-GTPasen bestimmen.