Elucidation of diversity and therapeutic target in scirrhous gastric cancer stroma

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CAFs (Cancer-Associated Fibroblasts)が癌の進展や浸潤・転移を促進していることは世界中の研究者により立証されている。本研究計画では、Duke-NUS Medical SchoolのProf. Patrick Tan研究室において、びまん性・腸型胃癌組織におけるシングルセルRNA sequencing解析・空間的遺伝子発現解析 (Spatial transcriptomics)をおこなう。本研究の目標は、それらの統合解析により、単一細胞レベルでの遺伝子発現ならびに空間的遺伝子発現パターンに基づいた癌―間質細胞間シグナルの同定をおこなうことで、スキルス胃がん間質の多様性（ダイバーシティ）を明らかにし、スキルス胃がん進展に関わる新規治療ターゲットを創出することである。３０症例を超える胃癌組織からのシングルセルRNAシーケンシングデータを解析により、腫瘍間質を形成するCAFs分画には３つのサブグループが存在することを同定した。中でも、線維芽細胞の活性化マーカーとして知られるFibroblast Activation Protein (FAP)陽性のCAFサブタイプの存在は、胃がん患者の予後不良と有意に相関性を有していることが明らかになった。また、マウス胃癌細胞の移植と培養を繰り返しおこなうシリアルトランスプラントによって、高度線維化を伴う腫瘍を形成するマウスモデルを作製しており、10X VISIUMを用いたSpatial Transcriptomicsにより、線維化腫瘍の間質は３つの異なるクラスターに分類され、特定のクラスターでは好中球の遊走に関わるケモカイン発現が有意に高いことが分かった。またシングルセルRNA シーケンシングによる解析からは、免疫抑制性微小環境の形成に働くPMN-MDSCsの腫瘍内浸潤亢進を証明している。