JNK-Stresskinasen und die Degenerations-Regenerations-Dichotomie axotomierter Neurone

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Immer mehr Daten deuten auf oder belegen die zentrale Rolle der c-Jun N-terminalen Kinasen (JNK) bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie dem M. Parkinson, dem M. Alzheimer oder der diabetischen Polyneuropathie. Dabei besitzt die apoptotisch wirksame Änderung der Genexpression durch die N-terminale Aktivierung des Transkriptionsfaktors c-Jun eine wesentliche Funktion. Über seine scaffold-Proteine wie den JNK interacting proteins (JIPs) werden die JNKs nicht nur in degenerative, sondern auch in wichtige neurophysiologische Prozesse eingebunden wie die Reelin-abhängige Migration, den axonalen Transport, dem axonalen Aussprossen oder ApoE-vermittelten Signaltransfer. Die klinische Bedeutung der JNK zeigt auch die gegenwärtige Initiierung der Phase II mit einem JNK-Hemmstoff (Cephalon Inc. und Lundbeck Corp.) zur Therapie des M. Alzheimer. In der vergangenen Förderperiode haben wir die Rolle von JNKs bei der neuralen Differenzierung in vitro und der Zellkörperreaktion nach Axotomie untersucht. In der letzten Förderperiode des Schwerpunktprogrammes soll die Rolle von JNKs bei der Neuritenbildung, der axonalen (retrograden) Signalübermittlung und der Funktion des Zytoskelettes bestimmt werden. Als ein über den Antragszeitraum hinausgehendes Arbeitsgebiet sollen Experimente zur Rolle von JNK in Komplexen begonnen werden, die JNK über JIPs mit ApoE und APP zusammenbringen und damit neue Wirkungsbereiche des JNK-Repertoires erschließen.