Periphere Opioidanalgesie und Sympathisches Nervensystem

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(Wortlaut des Antrags) Opioide sind die wirkungsvollsten Schmerzmedikamente. Zentralnervöse Nebenwirkungen (Atemdepression, Benommenheit, Übelkeit, Suchtpotential) limitieren jedoch ihre Anwendung insbesondere bei chronischen Schmerzsyndromen. Ein großer Teil solcher Syndrome wird durch eine Dysfunktion peripherer sympathischer Nervenfasern verursacht. In unserer ersten Förderperiode haben wir zeigen können, dass adrenerge Neurotransmitter (Noradrenalin, Isoprenalin) in entzündetem Gewebe einen lokalen analgetischen Effekt auslösen, der durch Opioidrezeptorantagonisten aufhebbar ist. Dies scheint von physiologischer Bedeutung zu sein, da Opioid-vermittelte Stress-induzierte Analgesie durch selektive Zerstörung von peripheren sympathischen Nervenfasern aufhebbar war. Ziele des vorliegenden Fortsetzungsantrags sind: i) die funktionelle Identifizierung der adrenergen Rezeptorsubtypen (a1, a2, b1, b2), die an der durch adrenerge Substanzen (Noradrenalin, Isoprenalin) ausgelösten Analgesie beteiligt sind; ii) die Untersuchung, ob die durch adrenerge Substanzen (Noradrenalin, Isoprenalin) ausgelöste Analgesie durch die lokal freigesetzten Opioidpeptide b-Endorphin (END), Met-enkephalin (ENK) und/oder Dynorphin (DYN) vermittelt ist; iii) die Untersuchung einer Beteiligung des Immunsystems an der durch adrenerge Substanzen (Noradrenalin, Isoprenalin) ausgelösten Analgesie; iv) die Untersuchung, ob Opioid-vermittelte, Stressinduzierte Analgesie durch eine Freisetzung adrenerger Neurotransmitter aus sympathischen postganglionären Nervenendigungen getriggert wird und durch lokale adrenerge Rezeptorantagonisten reversibel ist. Die Klärung dieser Fragen ist von essentieller Bedeutung, um die im Erstantrag formulierten Projekte zu einem erfolgreichen Abschluß zu bringen. Die hierdurch gewonnenen Erkenntnisse werden das Verständnis von durch smpathische Neurone unterhaltenen Schmerzsyndromen wesentlich erweiteren und die Entwicklung neuer peripher wirksamer Opioide zur Therapie dieser Erkrankungen anregen.