Intrazelluläre Signalwege der Endothelzellaktivierung und ihre Bedeutung für die inflammatorische Leukozytenrekrutierung

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Die Aktivierung des Endothels ist ein wesentlicher Schritt in der Initiationsphase inflammatorischer Reaktionen. Zytokine und exogene Noxen, z. B. manche Allergene (Haptene), unduzieren die Expression endothelialer Adhäsionsmoleküle und Chemokine, die die Rekrutierung von Leukozyten durch die Endothelzellbarriere zu Orten sich ausbildender Entzündung regulieren. In Bezug auf die bislang nur unzureichend charakterisierten intrazellulären Signalwege, die die endotheliale Aktivierung steuern, konnten die Antragsteller zeigen, dass der MKK6/p38 MAP Kinase-Signalweg von entscheidender Bedeutung für die induzierte Expression der endothelialen Chemokine MCP-1 und IL-8 ist. Der p38-Signalweg kooperiert hierbei mit der IKK/IkB/NF-kB-Signalkaskade, indem er die NF-kB-abhängige Transaktivierung unter Einbeziehung des transkriptionellen Koaktivators p300 auf Ebene des transkriptionellen Komplexes moduliert. Basierend auf den im Rahmen des Erstantrags GO 811/1-1 erhobenen Daten soll nun das Wechselspiel zwischen MKK6/p38-, NF-kB- und weiteren Signalwegen in Bezug auf die induzierte Genexpression auf molekularer Ebene im Detail untersucht werden. Hierz kommen mit Mutanten unterschiedlicher Signalkomponenten stabil retroviral transduzierte primäre Endothelzellen zum Einsatz, die in Funktionsanalysen studiert werden. Diese Analysen führen zu einem umfassenderen Verständnis molekularer Mechanismen der Endothelzellaktivierung und Leukozytenrekrutierung.