Interaktion AT1 und AT2 vermittelter Effekte auf Kollagensynthese und -abbau im menschlichen Herzen

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Im vorliegenden Antrag sollen Mechanismen, über die Angiotensin (Ang) II die Kollagensynthese und den Abbau im menschlichen Herzen beeinflußt, untersucht werden. Dazu soll 1) der Effekt einer Ang II Stimulation auf profibrotisch wirksame Peptide und auf Kollagen abbauende Enzyme und deren Effekt auf den Kollagenstoffwechsel in isolierten humanen kardialen Fibroblasten und in Vorhofpräparationen gemessen werden. 2) Die Rolle translationaler Regulationsmechanismen für die Kollagensynthese soll geklärt werden. Proteine, die an die UTR der Kollagen mRNA binden, sollen identifiziert und geprüft werden, ob sie ihre Translation beeinflußen. Es wird untersucht, ob sie im menschlichen Herzen auftreten, ob sie krankheitsspezifisch oder durch Ang II oder TGFb reguliert werden. 3) Ang II Rezeptor Typ 1 und Typ 2 vermittelte Effekte auf die Kollagensynthese sollen in transduzierten kardialen Fibroblasten, die AT2 überexprimieren, charakterisiert werden. 4) Die in vitro identifizierten Modulatoren der Kollagensynthese sollen in vivo im menschlichen Herzen bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden der Hypertrophie und Herzinsuffizienz identifiziert, quantifiziert und Krankheitsstadien zugeordnet werden. Das Verständnis der Regulation des myokardialen Kollagengehaltes durch das Renin Angiotensin System ist wichtig für die differentielle Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz.