各種動物におけるアミロイドＡ（ＡＡ）蛋白質の比較構造解析と線維化分子機構の解明

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本研究は、アミロイド蛋白を病理学的、生化学的に分析することで、アミロイド線維形成の分子機構を明らかにすることを目的としている。動物においてもヒトと同様にいくつかのアミロイド症が報告されており、猫ではアミロイドA (AA)アミロイド症および膵島アミロイド (AIAPP)症の発生が多く、犬ではAAアミロイド症、免疫グロブリン軽鎖 (AL)アミロイド症および乳腺アミロイド (Acas)沈着が報告されている。アミロイドの最大の特徴は、異なる配列を有する前駆体蛋白質が、同様のクロスβシート構造に変化して不溶化し組織に沈着する点にある。また、犬と猫においてもヒトのカウンターパートとなるアミロイド症が発生することから、動物の各種アミロイド症の病理発生を検索することにより、アミロイド化を規定する因子を同定できると考えた。本年度は、各種アミロイドの病態に共通して関与すると予想されるApoEとその受容体蛋白質LRP1の局在を検索した。ApoEはAβのシャペロン蛋白として、その線維化の促進あるいは線維構造の安定化に働くことが報告されており、LRP1はミクログリアにおけるAβの分解と沈着から末梢へのAβの排出に関わると考えられている。犬と猫の各種アミロイド沈着組織およびアミロイド日沈着対象組織について、これらの二つの分子の局在を免疫組織学的に検索した。その結果、検索した全てのアミロイド種とApoEの共局在が認められた。また、犬の各種アミロイド沈着組織ではアミロイド周囲のマクロファージ／樹状細胞に、Aβ沈着脳では沈着部位周囲のミクログリア、アストロサイトおよび血管周皮細胞にLRP1の陽性像が認められたが、非沈着対象組織ではいずれも陽性像が観察されなかった。このことから、各種アミロイドと共沈着するApoEがマクロファージ／樹状細胞に発現するLRP1と結合し、アミロイドの分解に関与すると推察された。