神経幹細胞におけるＤｌｌ１の局在制御による未分化性維持細胞選択機構の解明

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複雑な脳を発生の過程で正確に構築するためには、神経系前駆細胞が未分化な状態を維持しながら増殖を繰り返すとともに、一部の細胞だけがニューロンへと分化することが必須である。しかしながら、神経系前駆細胞の中でいずれの細胞をニューロンへと分化させるかの決定を司る分子メカニズムは明らかでない。神経系前駆細胞の未分化性維持にはNotchシグナルの活性化が必須であり、Notchシグナルが不活性化された細胞はニューロンへと分化する。従って、Notchシグナルの活性化と不活性化を決定する機構こそが神経系前駆細胞群の中からニューロンへと分化する細胞の決定において重要であると考えられる。Notchリガンドである膜タンパク質Delta-like 1 (Dll1) は神経系前駆細胞のNotchの活性化に必須であり、細胞間に生じた細胞膜上へのDll1の提示量の偏りが、隣り合う細胞のNotchの活性化を介した側方抑制機構によって増幅され、その結果として未分化な細胞と分化する細胞を決定することが示唆されている。我々は、未分化な神経系前駆細胞の一部の細胞でDll1が粒状の構造体 (Dll1 puncta) を形成していることを発見した。これらの細胞では他の神経系前駆細胞に比べてNotchが強く活性化。今年度はDll1 punctaの機能を明らかにするために、Dll1 punctaと特徴的な染色パターンを示すNotch受容体を探索したところnotch3がDll1 punctaと似た領域で発現していることが分かった。Notch3ノックアウトマウスを解析したころ、成体神経幹細胞や成体における新生ニューロンが減少していることがわかった。これらの結果から、Dll1 punctaはNotch3を活性化することで未分化性の維持に貢献し、将来の成体神経幹細胞の形成および維持に貢献しているのではないかと考えている。