高脂肪食摂取により誘導される細胞外ATPを介した脂肪肝炎，肝癌発症機序の解明

阐明高脂饮食诱导的细胞外ATP介导的脂肪性肝炎和肝癌的发病机制

• 批准号: 22K11804
• 负责人: 三宅 映己
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11804/
• 关键词: 高脂肪食; ATP; 発癌; 肝癌; 非アルコール性脂肪性肝疾患; 脂肪酸

ATP（adenosine triphoshate）は、全ての細胞内に存在し、細胞活動のエネルギー源として利用される。恒常状態の細胞外ATP濃度は10nM以下で維持されるが、細胞傷害によりATPが細胞外に放出されると、細胞外ATP濃度は100nM以上に上昇する。細胞外ATPは傷害細胞由来分子（DAMPs）として働き、免疫細胞を遊走、活性化、炎症性サイトカイン産生を促し、炎症の形成・持続に関与する。しかし、高脂肪食負荷による脂肪化肝細胞の細胞外ATP産生に及ぼす影響やマクロファージを含む肝内の免疫細胞の活性化、さらには肝発癌への関与の有無については不明である。本研究では高脂肪食が、肝細胞内でのATP産生増加、ミトコンドリア機能異常による肝障害、細胞外へのATP放出の増加、肝内マクロファージの活性化、肝発癌へ関与することを明らかにする。現在、ATP受容体ノックアウトマウスを交配し繁殖させながら、高トランス脂肪酸食、高脂肪コントロール食、通常食を用いて野生型マウスを、高トランス脂肪酸食、通常食を用いてATP受容体ノックアウトマウスを飼育し、血清、肝臓、内臓脂肪を3、6、12ヵ月後に採取を行っている。12ヵ月後のマウスにおいて発癌の有無を確認中である。これまでの結果で、高トランス脂肪酸食で飼育したマウスで発癌の割合が高いが、ATP受容体欠損マウスでの結果は、まだ出ていない。また、肝臓のATP産生、線維化因子(TGF-β，αSMA)、酸化ストレス（NOX2）の発現を解析中である。さらに、肝臓と内臓脂肪組織からマクロファージ，肝星細胞の分離を行い、炎症や線維化に関する因子について解析を行っているが、細胞の分離が不安定であり、今後検討を繰り返す予定である。

ATP (adenosine triphosate) exists in all cells and is used as a source of cellular activity. The extracellular ATP concentration in the steady state is maintained below 10nM, the extracellular ATP is released due to cellular injury, and the extracellular ATP concentration is increased above 100nM. Extracellular ATP is involved in the activation of DAMPs, migration and activation of immune cells, the production of inflammatory cells, and the formation and maintenance of inflammation. The effects of high fat load on extracellular ATP production in fatty hepatocytes, including activation of immune cells in the liver, and on liver cancer development are unknown. In this study, we found that high fat diet, increased ATP production in hepatocytes, liver impairment due to abnormal liver function, increased extracellular ATP release, activation of intracellular ATP, liver carcinogenesis, and liver cancer development are related to liver dysfunction. Now, ATP receptor can be used for breeding, high fat diet, high fat diet, normal diet, wild type, high fat diet, normal diet, ATP receptor can be used for breeding, serum, liver, internal fat diet after 3, 6, 12 months. 12 months later, the presence of cancer is confirmed. The results of this study are: high concentration of fatty acids in the diet, high concentration of ATP receptor in the diet. In addition, the discovery of ATP production in liver tissue, linear dimensionalization factors (TGF-β, αSMA), and acidified stryres (NOX2) will be analyzed. In addition, the liver tissue and subcutaneous fat are separated, and the separation of hepatic stellate cells is carried out. The factors related to inflammation and linear maintenance are analyzed. The separation of cells is unstable. The future investigation is scheduled.