Characterization of islet-derived pancreatic cancer

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これまで、膵腺癌のoriginに関しては、膵腺房細胞あるいは膵導管細胞と考えられてきた。しかしながら、本研究では、新たにPpy発現細胞を起源とする膵腺癌のモデルマウスを解析する事により、あらたな膵癌発生機序の存在について提唱したい。Ppy-CreとROSA26-LSL-Large Tマウスを交配することにより、Ppy発現細胞（PP細胞）に癌遺伝子であるLarge Tを発現させたところ、マウスは例外なく4週令までに非常に高率よく膵腺癌を発生した。この組織形状について病理学および膵癌生物学の専門家より組織学的には膵腺癌（Pancreatic Ductal Adenocartinoma; PDAC）であることを確認した。また、この組織から得られた細胞を免疫不全マウスに移植したところ、2週間でtumorが形成され、組織学的にはPDACが形成された。さらなる解析で、胎生期16.5日頃から少数の細胞でＬarge Tが発現し始めるが、生後7日令以前には膵島に目立った変化が見られない。それ以降、膵島周辺部にLarge T陽性の大型の核を有する細胞が出現して増殖しながら導管様構造を生じ、生後14日目には膵島からCK-19陽性の異常な導管様構造が突出して、21日齢には、膵島外に浸潤してゆく様子を経時的にとらえることが出来た。この前癌病変はAlcian blue陰性であり、一般的な腺房細胞を由来とする膵癌の前癌病変として知られるPanINとは異質であることが示唆された。次に、胎生期ではなく、Ppy-CreERT2マウスを用いてadult(10週令)になってから誘導性にLarge TをPpy陽性細胞に発現させたところ、インスリン弱陽性のPNETが膵島部に限局して産生される個体を得た。現在、再現性について検討を加えている。