Establishment of a database linking compounds and immune responses to understand drug-induced liver injury

建立连接化合物和免疫反应的数据库以了解药物引起的肝损伤

• 批准号: 22KJ0984
• 负责人: 森田 勝久
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0984/
• 关键词: 肝機能障害; 薬物誘導性肝機能障害; レガシーリソースの利活用; 免疫応答; Deconvolution; 層別化解析; バイオインフォマティクス; ケミカルバイオロジー

薬剤誘導性肝機能障害は急性肝不全の最大の原因である。免疫応答はその進行において極めて重要であるが、各種免疫細胞と進行機序との関係性は、代表的なモデルで示されているに過ぎず、普遍性や複数存在する細胞種の寄与率は不明である。また、肝臓における免疫応答と薬物の特徴との関係性は全く明らかになっていない。本研究では、薬剤誘導性肝機能障害の進行機序理解、及び予測精度の向上を志向し、薬物と免疫応答を結びつける情報を集約するデータの取得に取り組む。取得したデータより包括的解析を行い、肝機能障害進行機序に迫る生物学的知見を取得する。ドメイン知識を活かして自らデータを適切かつ持続的に収集する方策、及び既存の大規模データベースより免疫情報を抽出する方策、二つの方策で実施する。方策1: 文献を参照し複数選定した肝機能障害を惹起する化合物について、肝機能障害マーカー、肝臓中の免疫細胞の分布変化、肝トランスクリプトームを同一マウス個体にて取得した。方策2:ラットにおける主要免疫細胞を対象としたDeconvolution法を確立した。これにより、既存大規模毒性データに免疫細胞遊走に関する情報を組み込み、データベースを拡張、解析することが可能になった。取得した二つのデータは以下の点で強力である。第一に肝機能障害での免疫細胞種の関係性について包括的な視点をもたらす。既存モデルは構築条件が異なるため比較できないことに加え、数が少なく普遍性に乏しい。一方、本データを構成する化合物群は多様であり、比較可能であるため、免疫細胞種の寄与の本質的な理解に資する。第二に本データは化合物と肝臓内の免疫応答とを結びつける世界初のデータソースであり、様々な個体での化合物特性予測に資する基盤となる。上の性質を持つ本研究の成果物は、これまでのデータベースとは全く異なるスペクトルの情報を提供し、肝機能障害研究を強力に推し進める。

Drug-induced liver dysfunction is the biggest cause of acute liver failure. The immune response is very important in its development, the relationship between the various immune cell development mechanisms, the representation of the immune response, the prevalence, and the presence of multiple cell species is unknown. The relationship between the characteristics of the immune response and the immune response is completely clear. This study aims at understanding the mechanism of drug-induced liver dysfunction, improving the accuracy of prediction, and collecting information about drug-induced liver dysfunction. Obtaining biological knowledge of liver function disorders including analysis and processing The strategy of collecting and extracting immune information from existing large-scale information sources and the strategy of implementing the two strategies are as follows: Method 1: Reference to literature, multiple selected compounds causing liver dysfunction, liver dysfunction, distribution of immune cells in liver, liver dysfunction, and individual acquisition Method 2: Establish the Deconvolution method for the main immune cells. The information on the migration of immune cells in the presence of large-scale toxicity is collected and analyzed. Get the following points and strong. The first is the relationship between liver dysfunction and immune cell species, including the viewpoint of liver dysfunction. The existing conditions for construction are different, the comparison is more, the number is less, and the universality is lacking. The composition of a group of compounds is more likely to be related to the understanding of the nature of immune cell species. Second, the immune response of the compound in the liver was studied. The results showed that the compound was the first to be tested in the world. The compound characteristics of the individual were predicted. The results of this study provide information on the nature of the disease and strongly promote the study of liver dysfunction.

项目成果

実世界での予測を志向したデータセットの時間分割は医薬品による有害事象の予測性能に影響を与える

面向现实世界预测的数据集的时间划分会影响药物引起的不良事件的预测性能

• 发表时间: 2022
• 作者: 森田勝久;水野忠快;楠原洋之
• 通讯作者: 楠原洋之

Investigation of a Data Split Strategy Involving the Time Axis in Adverse Event Prediction Using Machine Learning

• DOI: 10.1021/acs.jcim.2c00765
• 发表时间: 2022-08-16
• 期刊: JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING
• 影响因子: 5.6
• 作者: Morita，Katsuhisa;Mizuno，Tadahaya;Kusuhara，Hiroyuki
• 通讯作者: Kusuhara，Hiroyuki