Establishment of a database linking compounds and immune responses to understand drug-induced liver injury

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薬剤誘導性肝機能障害は急性肝不全の最大の原因である。免疫応答はその進行において極めて重要であるが、各種免疫細胞と進行機序との関係性は、代表的なモデルで示されているに過ぎず、普遍性や複数存在する細胞種の寄与率は不明である。また、肝臓における免疫応答と薬物の特徴との関係性は全く明らかになっていない。本研究では、薬剤誘導性肝機能障害の進行機序理解、及び予測精度の向上を志向し、薬物と免疫応答を結びつける情報を集約するデータの取得に取り組む。取得したデータより包括的解析を行い、肝機能障害進行機序に迫る生物学的知見を取得する。ドメイン知識を活かして自らデータを適切かつ持続的に収集する方策、及び既存の大規模データベースより免疫情報を抽出する方策、二つの方策で実施する。方策1: 文献を参照し複数選定した肝機能障害を惹起する化合物について、肝機能障害マーカー、肝臓中の免疫細胞の分布変化、肝トランスクリプトームを同一マウス個体にて取得した。方策2:ラットにおける主要免疫細胞を対象としたDeconvolution法を確立した。これにより、既存大規模毒性データに免疫細胞遊走に関する情報を組み込み、データベースを拡張、解析することが可能になった。取得した二つのデータは以下の点で強力である。第一に肝機能障害での免疫細胞種の関係性について包括的な視点をもたらす。既存モデルは構築条件が異なるため比較できないことに加え、数が少なく普遍性に乏しい。一方、本データを構成する化合物群は多様であり、比較可能であるため、免疫細胞種の寄与の本質的な理解に資する。第二に本データは化合物と肝臓内の免疫応答とを結びつける世界初のデータソースであり、様々な個体での化合物特性予測に資する基盤となる。上の性質を持つ本研究の成果物は、これまでのデータベースとは全く異なるスペクトルの情報を提供し、肝機能障害研究を強力に推し進める。