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Development and Functional Evaluation of Cyclic Pyrrole-Imidazole Polyamides for Anticancer Drug Applications

用于抗癌药物应用的环状吡咯-咪唑聚酰胺的开发和功能评价

基本信息

批准号：
22KJ1695
负责人：
廣瀬優希
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ピロール-イミダゾールポリアミド（PIP）はDNAに塩基配列特異的に結合する分子である。本研究課題では、特に環状構造を持つPIP（cPIP）の機能評価・改善を行うことを目標としている。cPIPは従来のヘアピン型PIP（hPIP）に比べて高い結合能・特異性を示すことが知られており、様々な疾患に対する薬剤としての応用が期待できる。当該年度は主に(A) PIPの細胞取り込み効率の違いを生む要因の解明と(B) CAG/CTG 反復配列を標的としたcPIPの機能向上に取り組んだ。(A) これまでの研究で、cPIPがhPIPより低い細胞取り込み効率を示すことが示唆されていた。そこで、今年度はそのような違いが生じる要因を解明しcPIPの細胞内機能の改善につなげることを目指した。まず、フローサイトメトリーによる細胞取り込み機構の評価を行った結果、PIPが複数のエンドサイトーシス経路を介して細胞に取り込まれていることが示唆された。さらに、NMRや分子モデリング、MDシミュレーションによる解析の結果、PIPと細胞膜との相互作用の様式や、相互作用の強さに影響しうる構造の違いに関するいくつかの知見を得た。なお、これらの研究はクイーンズランド大学のDavid Fairlie教授、Huy Hoang博士、Liping Liu博士の指導のもとで行った。(B) これまでの研究において、様々な疾患の原因となるCAG/CTG反復配列に対して高い結合能・特異性を示すcPIPを開発し、そのcPIPが疾患の原因となる異常な遺伝子の発現抑制や病態の改善を示すことが明らかになっていた。今年度はそのcPIPの構造に修飾を加えることでその活性を向上することを目指し、PIPとDNAとの複合体の分子モデリングを行うことで修飾部位とPIPとをつなぐ適切なリンカー長の見積もりを行った。

The DNA sequence is specific to the molecule. This research topic aims to evaluate and improve the functions of PIP (cPIP) based on its unique ring structure. cPIP has a higher binding energy and specificity than hPIP, and it is expected that cPIP will be able to detect and detect diseases. When the year is reversed,(A) PIP's cell selection ratio and violation rate are analyzed, and (B) CAG/CTG repeated allocation ratio and PIP's function are selected upward. (A)This study was conducted in conjunction with a study of the effects of low PIP on cell viability. The main reasons for the improvement of intracellular functions of PIP are explained. The results of the evaluation of the cell selection mechanism, PIP, and multiple cell selection mechanisms are shown below. The results of NMR molecular chemistry analysis, MD system analysis, PIP and cell membrane interaction model, interaction strength and structure analysis were obtained. Professor David Fairlie, Dr. Huy Hoang and Dr. Liping Liu of the University of Hong Kong (B)This study focuses on the causes of disease, CAG/CTG repeat alignment, high binding energy, specificity, development of cPIP, and inhibition of abnormal gene development and improvement of disease. This year, the structural modification of PIP is added to the activity of PIP and DNA. The molecular modification of PIP and DNA is carried out in an appropriate way.