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Development and Functional Evaluation of Cyclic Pyrrole-Imidazole Polyamides for Anticancer Drug Applications

用于抗癌药物应用的环状吡咯-咪唑聚酰胺的开发和功能评价

基本信息

批准号：
22KJ1695
负责人：
廣瀬優希
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ピロール-イミダゾールポリアミド（PIP）はDNAに塩基配列特異的に結合する分子である。本研究課題では、特に環状構造を持つPIP（cPIP）の機能評価・改善を行うことを目標としている。cPIPは従来のヘアピン型PIP（hPIP）に比べて高い結合能・特異性を示すことが知られており、様々な疾患に対する薬剤としての応用が期待できる。当該年度は主に(A) PIPの細胞取り込み効率の違いを生む要因の解明と(B) CAG/CTG 反復配列を標的としたcPIPの機能向上に取り組んだ。(A) これまでの研究で、cPIPがhPIPより低い細胞取り込み効率を示すことが示唆されていた。そこで、今年度はそのような違いが生じる要因を解明しcPIPの細胞内機能の改善につなげることを目指した。まず、フローサイトメトリーによる細胞取り込み機構の評価を行った結果、PIPが複数のエンドサイトーシス経路を介して細胞に取り込まれていることが示唆された。さらに、NMRや分子モデリング、MDシミュレーションによる解析の結果、PIPと細胞膜との相互作用の様式や、相互作用の強さに影響しうる構造の違いに関するいくつかの知見を得た。なお、これらの研究はクイーンズランド大学のDavid Fairlie教授、Huy Hoang博士、Liping Liu博士の指導のもとで行った。(B) これまでの研究において、様々な疾患の原因となるCAG/CTG反復配列に対して高い結合能・特異性を示すcPIPを開発し、そのcPIPが疾患の原因となる異常な遺伝子の発現抑制や病態の改善を示すことが明らかになっていた。今年度はそのcPIPの構造に修飾を加えることでその活性を向上することを目指し、PIPとDNAとの複合体の分子モデリングを行うことで修飾部位とPIPとをつなぐ適切なリンカー長の見積もりを行った。

This is the combination of the molecular weight of the DNA (PIP) that is based on the column feature. The purpose of this study is to improve the performance of PIP (cPIP) machines in the environment. The combination of cPIP and hPIP shows that you can learn how to know about your illness and how to use your expectation. In the current year, the main (A) PIP data acquisition rate is due to the understanding that the (B) CAG/CTG anti-allocation system cPIP machine can access the data of the system. (a) cPIP