腸GLP-1のインスリン感受性亢進作用を制御する中枢・自律神経システムの解明

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希少糖アルロースを用いた腸ホルモンGLP-1（glucagon-like peptide-1）の分泌促進が求心性迷走神経を介してインスリン感受性を増強して、耐糖能を向上させる、これまでに報告のない新しい機序で糖代謝を調節することを当研究室は見出してきた。そして、この作用は血中インスリン濃度依存的な作用であった。本研究は、腸GLP-1のインスリン作用増強効果における作用機序（入力機構、中枢機構、出力機構）の解明を目指す。当該年度は下記内容を実施した。１）入力機構：GLP-1分泌促進成分のアルロースとインスリン分泌促進成分のSU薬を健常マウスへ同時に投与すると、単独投与と比較して、相加的に求心性迷走神経に発現する活性化マーカー（pERK1/2）の発現量が増加した。SU剤による血糖降下作用は、アルロースを前投与することで増強し、この作用はGLP-1受容体欠損と迷走神経求心路遮断で消失した。２）中枢機構：アルロース投与によって視床下部神経Xを活性化することを見出した。神経Xを化学遺伝学的手法（DREADD法）を用いて人為的に神経活動を抑制すると、アルロースの腸GLP-1と求心性迷走神経を介したインスリン作用増強効果が消失した。従って、腸GLP-1のインスリン作用増強効果には視床下部神経Xの関与が必須であることが示された。３）出力機構：脳と末梢代謝臓器を繋ぐ交感神経遠心路に着目した。アルロースによる各末梢臓器の交感神経活動の変化をノルアドレナリン代謝回転法にて評価した。しかし、アルロースの投与によって代謝臓器のノルアドレナリン代謝回転は有意に変化しなかった。現在、インスリンの標的末梢臓器である肝臓、骨格筋に着目し、ウエスタンブロッティングによるインスリン受容体シグナリングの強度変化解析を開始した。