腸GLP-1のインスリン感受性亢進作用を制御する中枢・自律神経システムの解明

阐明控制肠道 GLP-1 胰岛素增敏作用的中枢和自主神经系统

基本信息

批准号：
22KJ2597
负责人：
大林健人
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyoto Prefectural University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

希少糖アルロースを用いた腸ホルモンGLP-1（glucagon-like peptide-1）の分泌促進が求心性迷走神経を介してインスリン感受性を増強して、耐糖能を向上させる、これまでに報告のない新しい機序で糖代謝を調節することを当研究室は見出してきた。そして、この作用は血中インスリン濃度依存的な作用であった。本研究は、腸GLP-1のインスリン作用増強効果における作用機序（入力機構、中枢機構、出力機構）の解明を目指す。当該年度は下記内容を実施した。１）入力機構：GLP-1分泌促進成分のアルロースとインスリン分泌促進成分のSU薬を健常マウスへ同時に投与すると、単独投与と比較して、相加的に求心性迷走神経に発現する活性化マーカー（pERK1/2）の発現量が増加した。SU剤による血糖降下作用は、アルロースを前投与することで増強し、この作用はGLP-1受容体欠損と迷走神経求心路遮断で消失した。２）中枢機構：アルロース投与によって視床下部神経Xを活性化することを見出した。神経Xを化学遺伝学的手法（DREADD法）を用いて人為的に神経活動を抑制すると、アルロースの腸GLP-1と求心性迷走神経を介したインスリン作用増強効果が消失した。従って、腸GLP-1のインスリン作用増強効果には視床下部神経Xの関与が必須であることが示された。３）出力機構：脳と末梢代謝臓器を繋ぐ交感神経遠心路に着目した。アルロースによる各末梢臓器の交感神経活動の変化をノルアドレナリン代謝回転法にて評価した。しかし、アルロースの投与によって代謝臓器のノルアドレナリン代謝回転は有意に変化しなかった。現在、インスリンの標的末梢臓器である肝臓、骨格筋に着目し、ウエスタンブロッティングによるインスリン受容体シグナリングの強度変化解析を開始した。

我们的实验室发现，使用稀有的糖催眠量促进肠激素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的分泌可以通过传入迷走神经来提高胰岛素敏感性，并改善葡萄糖耐受性，使用一种新的先前未经报道的机制来调节葡萄糖代谢。这种作用取决于血液胰岛素浓度。这项研究旨在阐明在肠道GLP-1的胰岛素增强作用中的作用机理（输入机理，中心机制，输出机制）。以下是本年度进行的。 1）输入机制：当词素（GLP-1分泌促进成分）和SU Drug（一种GLP-1分泌促进成分）同时给予健康小鼠时，与单独使用管理相比，激活标志物（PERK1/2）的量增加了激活标记（PERK1/2）。 SU剂的降血糖作用通过垂体染料的预先给药增强，这被GLP-1受体缺乏症和迷走传入阻断所消除。 2）中心机制：发现词素施用激活下丘脑神经X。使用化学遗传技术（Dreadd方法）对神经活性的人工抑制消除了通过肠道GLP-1和传入的胰岛素增强的影响。因此，已经表明，下丘脑神经X的参与对于肠道GLP-1的胰岛素增强作用至关重要。 3）输出机制：集中于连接大脑和外周代谢器官的交感神经离心区。使用去甲肾上腺素的转换方法评估了由于异孕象引起的每个外周器官中的交感神经活动的变化。然而，吞咽会的给药并未显着改变代谢器官中的甲肾上腺素更新。目前，我们已经开始通过蛋白质印迹分析胰岛素受体信号传导的强度变化，重点是肝脏和骨骼肌，这是胰岛素的靶向外围器官。