Impact of the tumor suppressor gene DPC4/SMAD4 on regulators of angiogenesis

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Ergebnisse aus unseren funktionellen Untersuchungen des Tumorsuppressorgens DPC4/Smad4 weisen auf eine Beteiligung von DPC4 an der Regulation der Angiogenese hin: 1. Zellklone aus DPC4 negativen Kolon- und Pankreaskarzinomzellinien, in denen die DPC4 Expression wiederhergestellt werden konnte, zeigten im Tumorigenitätstest in Nacktmäusen eine vollständige Unterdrückung bzw. einen Stopp des Tumorwachstums, während das Zellwachstum in vitro nicht betroffen war. 2. In DPC4 positiven und negativen Klonen wurde die Expression von Genen untersucht, die mit Tumorbildung in Verbindung gebracht werden. Diese Analyse ergab eine DPC4 abhängige Hemmung der Expression von Angiogenese-fördernden Genen wie VEGF (Endothelzell-spezifischer Wachstumsfaktor) und MMP2 (Matrix-Metalloproteinase2) und gegengleich eine Hochregulation von Angiogenese-Inhibitoren wie Thrombospondin und TIMP2 und TIMP3 (Inhibitoren von Matrixproteasen). Im weiteren möchten wir mit 'in vitro' und 'in vivo' Angiogenese-Assays die angiogene Aktivität von DPC4 defekten und rekonstituierten Zellklonen direkt analysieren und den jeweiligen Anteil der verschiedenen DPC4 regulierten Zielgene daran aufschlüsseln. Außerdem sollen Signalwege und Mechanismen untersucht werden, mit denen die vermutete Rolle von DPC4 in der Expressionskontrolle von Angiogenese-Regulatoren vermittelt wird. Damit wird auch die Hypothese überprüft, daß DPC4 Tumorfördernde Funktionen von TGFb kontrollieren könnte.