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細胞増殖における糖・ヌクレオチド分解系の代謝相関とその異常

糖和核苷酸降解系统与细胞增殖及其异常的代谢相关性

基本信息

批准号：
61570146
负责人：
吉野昌孝
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1986
资助国家：
日本
起止时间：
1986 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アデニンヌクレオチド分解と嫌気的解糖とは協同的に調節されている。この機構はAMP deaminaseで生成したアンモニアによる解糖の律速酵素Phosphofructokinase(PFK),Pyruvate kinase(PK)の活性化による。本研究ではエネルギー生成系としての解糖の調節の異常をAMP deaminaseとPFKの相互作用から解析した。(1)PFKは一価カチオン、Piによって活性化されるが、in situの細胞内【K^+】濃度条件ではAMPから生成する【NH(_4^+)】のみが強力にPFKを活性化した。(2)アデニンヌクレオチド分解と解糖の同調はラットを低酸素環境(6000m以上)においた場合にも発現し、血中乳酸・尿酸の著明な増加を認めた。(3)筋AMP deaminaseはmyosinに結合すると考えられていたが、酵素抗体法により主にミトコンドリア外膜の外側に結合していることが明らかとなり、本酵素が呼吸と解糖の切り換えの調節を行うという我々の考えを形態学的にも裏づけた。(4)細胞増殖期に増加するポリアミンは生体高分子合成を促進するが、AMP deaminase isozymeの肝型のみを活性化し、骨格筋型には殆ど作用を示さない。ポリアミンと本酵素の相互作用を解析し、両者の結合にはポリアミンの親水性の程度が重要な因子であることを認めた。一方ポリアミン合成阻害剤Methylglyoxal bis(guanylhydrazone)(MGBG)は骨格筋型のみを阻害し、肝型には作用しない。MGBGは抗ガン剤として有効であるが、副作用としての筋の代謝障害は筋脂肪酸酸化の阻害による好気的エネルギー生成の阻害に加えて、本研究で示した筋AMP deaminaseの阻害に由来する解糖の阻害、即ち嫌気的エネルギー生成系の抑制が重要な原因と推測される。MGBGによる脂肪酸酸化の阻害の結果増加したアシルCoAはAMP deaminaseの強力な阻害剤となり、解糖の阻害を増強する。肝ではMGBGはAMP deaminaseには直接作用しないが、ポリアミン濃度を下げることにより肝ヌクレオチド分解を抑制する可能性を示唆した。

The sugar content of the product is reduced by the amount of sugar added. This mechanism is responsible for the production of AMP deaminase and the activation of glucokinase (PFK) and Pyruvate kinase(PK). In this study, the interaction between AMP deaminase and PFK was analyzed. (1)PFK is activated under conditions of intracellular K^+ concentration and AMP production NH(_4^+) concentration. (2)In the case of low acid environment (above 6000m), the increase of lactic acid and uric acid in blood was recognized. (3)Muscle deaminase myosin binding enzyme antibody binding enzyme binding (4)During the growth period of cells, the activity of AMP deaminase isozyme in liver type and skeletal muscle type was shown to promote the synthesis of biological polymers. The interaction between the two enzymes is analyzed, and the degree of hydrophilicity of the two enzymes is recognized. A synthetic inhibitor Methylglyoxal bis(guanylhydrazone)(MGBG) is used to inhibit the growth of bone and liver types. MGBG has some side effects, such as metabolic barrier of muscle, inhibition of fatty acid acidification of muscle, and inhibition of protein production. This study shows the origin of inhibition of AMP deaminase, which is an important reason for inhibition of protein production system. The increased resistance to fatty acid acidification caused by MGBG and the increased resistance to sugar hydrolysis due to the powerful inhibitor of AMP deaminase. MGBG has a direct effect on AMP deaminase, and the possibility of inhibiting its decomposition is demonstrated.